第二节伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉病
伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebralautosomaldominantarteripathywithsubcorticalinfarctsandleukoencephlopathy,CADASIL)是一种非动脉硬化性、非淀粉样变性的常染色体显性遗传性脑血管病，基因定位于19p13.1-13.2，为Notch3基因突变，具有高外显率和遗传异质性特征，表现为皮质下缺血事件。CADASIL是最常见的单基因突变遗传性脑部小动脉病变，但其确切的发病率尚未确定。临床表现为反复脑部小血管梗死或短暂性脑缺血发作(transientischemicattack,TIA)、渐进性认知功能下降、先兆性偏头痛和精神障碍，MRI可见多发性腔隙性脑梗死和广泛性脑白质病变，常波及颞前叶和外囊。近20年来，有关CADASIL的遗传学、发病机制、临床表现及诊断技术等方面的研究已取得巨大进展，但许多相关的重要问题并未完全阐明并不断有新的发现，例如Notch3基因的突变方式与位点、基因表型与临床表型的关系、诊断流程的优化、致病机制的深度研究和新发现、新治疗靶点和概念的探索。
遗传学机制：
位于19p13.1-p13.2的Notch3含33个外显子，其胞外结构域含有34个EGF重复片段，编码一个跨膜的细胞表面受体蛋白，主要表达在血管平滑肌细胞和外膜细胞上。Notch3的Ｎ末端是突变好发部位，包括错义突变、缺失和RNA剪切缺陷，以外显子3、4、5、6错义突变最常见。突变产生EGF-like重复序列，使蛋白构象发生改变，干扰血管平滑肌的生长发育和功能。Notch3基因错义突变致其编码的半胱氨酸发生奇数变化进而影响Notch3蛋白构象和功能，异常的Notch3蛋白具有血管平滑肌*性并最终沉积于脑小血管而引发病变。
临床表现：
ADASIL多在中年发病，具有家系遗传性，自然进程为30余岁开始出现先兆症状的偏头痛，40余岁出现缺血性卒中，50余岁出现进行性痴呆，平均死亡年龄为60～70岁。平均发病年龄45岁，平均死亡年龄65岁。
CADASIL患者有四大核心症状：反复性脑部小血管梗死或皮质下缺血事件、渐进性认知功能下降或痴呆、先兆性偏头痛和精神障碍。尽管如此，本病的基因型与临床表型关联性差，临床表现和影像学特征复杂多变，并呈现一定程度的种群差异。
1反复性多发性脑部小血管梗死
本病最常见的临床表现是TIA与缺血性卒中，发生率高达60%～85%。大部分患者缺乏常见的血管危险因素，发病年龄多在40～60岁。腔隙性梗死几乎都发生在皮质下且易反复发作，为小动脉(脑穿支动脉)闭塞或痉挛所致。大约80%的患者有多发性皮质下梗死表现，部位主要在颞叶、顶叶、额叶白质，内囊、外囊、基底节和丘脑等。
2认知功能下降或痴呆
本病次常见的临床症状为渐进性认知功能下降或痴呆，发生率约为60%。额叶病变导致的认知功能障碍可先于小血管梗死的临床表现。痴呆除与年龄和皮质下缺血性卒中相关外，最近的研究提示也与脑白质病变使其投射至皮质下的某些神经元轴突异常有关，后者可导致皮质－皮质、皮质－皮质下神经元联系中断。
3先兆性偏头痛
偏头痛是欧美CADASIL患者最常见的首发症状，其发生率为14%～72%，首发年龄在26～30岁之间，通常早于其他症状。不过，亚洲患者的偏头痛比例则较低(0%～26.9%)。研究显示CADASIL患者Notch3基因4号外显子GA(rs)突变可能与偏头痛，尤其是先兆性偏头痛的发作有关。偏头痛会增高脑白质病变风险但不增高卒中风险，提示偏头痛与脑白质病变具有相似的病理学机制。偏头痛首次发作时间可早于卒中发作约10年，与性别无关。大约20%～30%的患者有先兆症状，少数无先兆症状。先兆症状为偏头痛，发作前可有5～15min单侧或双侧视觉模糊或感觉异常等。典型偏头痛发作常呈单侧剧烈头痛伴血管搏动感、恶心、呕吐、畏光、惧怕响等。多数患者反复发作，发作间期可无症状。
4精神障碍
20%～41%的CADASIL患者会出现精神障碍，其中以情感障碍最多见。约20%患者精神异常，如严重抑郁、躁狂、自杀行为或自杀倾向。特殊部位的缺血性卒中，例如基底节和额叶白质梗死，可能促使精障碍的出现。不同家系中精神症状的表现形式各异，同一家系中其严重程度也各不相同，如恐慌焦虑妄想淡漠适应障碍及精神分裂症等。
其他临床表现：据统计约有6%-7%的患者可有癫痫发作，也有耳聋、颅神经麻痹、颅内出血、分水岭梗死、帕金森综合征、类原发性中枢神经系统脉管炎、可逆性昏迷、意识障碍、脊髓损害等病例报道。
图1CADASIL的自然病程。随着年龄的进展，CADASIL临床症状和MRI的表现逐渐加重。
总的来看，本病的三个自然病程：
20-40岁：频发的偏头痛样发作及明确的白质影像学病灶；
40-60岁：卒中样发作，明确的神经功能障碍，底节区腔隙性梗死及半球融合成片的联合病灶；
≥60岁：半数出现皮质下痴呆与假性球麻痹。
辅助检查：
神经影像学：多发腔隙性梗死及白质疏松是CADASIL患者影像学上最重要的征象，而早期发现该征象最敏感的诊断方法之一是MRI检查。MRI的改变往往先于该病临床症状出现前10-15年，在20岁就可检测出来，常常在30-40岁完成；表现为对称性的弥漫性大脑半球皮质下长T1长T2信号，以侧脑室旁白质及半卵圆中心为主，早期为散在的斑片状大小不等，晚期可以融合成片状。MRI显示颞极和外囊有特征性的改变(图2)。动脉病变所致外囊和胼胝体发生缺血性损害的概率很少，而该病累及上述部位的发生率较高，该部位病变对于CADASIL的诊断具有较高的敏感性和特异性。脑干白质亦可受累，约半数患者T2加权相上有高信号，其中桥脑（%）更易受累，中脑（68%）、延髓（35%）。脑干的异常信号在临床上可以完全无任何症状，皮层和小脑一般不受累。
MRI所见损害的严重程度随年龄而增加，无性别差异。
图2CADASIL的MRI特征性改变。A：颞极T2FLAIR的异常高信号；B：外囊白质T2WI的异常高信号；C：T2WI异常高信号(多发腔隙性梗死及白质疏松征象)；D：双侧外囊显示长条状、片状异常高信号影，双侧侧脑室周围脑白质脱髓鞘改变；E：胼胝体膝部及体部偏前散在分布多发性软化灶，胼胝体变薄，压部脱髓鞘改变；F：脑干白质T2WI上有高信号。
眼底检查：可以直接观察到弥漫性视网膜动脉狭窄(图3)。
图3眼底动脉狭窄
病理学：神经病理改变为侧脑室周围基底节丘脑和脑干的多个深部位腔隙性梗死及广泛弥漫性白质髓鞘脱失，病灶常对称分布。电镜下超微结构显示:小动脉内膜基底层正常，中层明显增厚肿胀变性，形态不规则，沉积物中含胶原及弹性碎片，可见电子致密嗜锇性颗粒状致密沉积物(granularosmiophilicmaterial,GOM)(图4)沉积于血管平滑肌细胞表面褶皱内，该颗粒除出现在颅内血管，还可以在皮肤、周围神经、肌肉活检组织中发现。
图4微动脉平滑肌细胞表面出现GOM
小动脉微动脉病变是该病的主要致病机制，病变主要累及进入深部脑白质的穿通动脉，是一种非动脉粥样硬化，非淀粉样变性动脉病。早期血管中层平滑肌细胞缺失变性，非淀粉样蛋白沉积及血管中膜纤维化是CADASIL血管的特征性改变。
诊断：
小动脉平滑肌细胞表面发现GOM及Notch3基因检查发现突变是诊断CADASIL的金标准，该病的诊断要在能够开展电镜和基因检查的单位进行。下列诊断流程(图5)中充分了解临床表现和家族史是疾病诊断的基础，MRI检查发现对称性颞极白质损害对诊断具有较高的提示意义。
CADASIL的诊断标准：
1发病情况:中年起病,常染色体显性遗传,多无高血压、糖尿病、高胆固醇等血管病传统危险因素;
2临床表现:脑缺血性小卒中发作、认知障碍或情感障碍等表现中的1项或多项;
3头颅MRI:大脑白质对称性高信号病灶,颞极和外囊受累明显,伴有腔隙性脑梗死灶;
4病理检查:血管平滑肌细胞表面GOM,或Notch3蛋白免疫组化染色呈现阳性;
5基因检查:NOTCH3基因突变。
满足前3条加4或5为确定诊断;只有前3条为可疑诊断,只有前2条为可能诊断。
图5CADASIL诊断流程图
Notch3基因突变检查是目前公认的诊断CADASIL的金标准。CADASIL的家族史呈现出常染色体显性遗传的典型特征，在家系中常表现为连续遗传，男女均受累且风险相近，外显率几乎达到%，但不同家系甚至同一家系不同成员之间的发病年龄、严重程度和病程进展均存在明显差异，故Notch3基因突变检查是确诊本病的必要手段。
年，Pescini等根据上述临床表现和诊断标准提出了CADASIL筛查量表(表1)。该量表的信度较高，使得CADASIL的诊断有了具体量化的标准。
鉴别诊断：
CADASIL的不同家系甚至同家系不同成员之间的发病年龄和临床表现各异，易造成误诊和漏诊。在临床上，本病重点应与下列疾病鉴别：
1.常染色体显性遗传的家族性皮层下血管性脑病：这是一组原因不清楚的遗传性脑小血管病,其发病年龄、临床表现、MRI改变与CADASIL类似,临床表现包括步态异常、构音障碍、感觉运动缺陷及进行性痴呆。MRI显示脑白质大片多发低密度灶,脑干、基底节和脑白质多发性腔隙性梗死。病理检查发现大脑深穿通动脉的管壁增厚伴随玻璃样变、纤维化和内弹力板断裂,中层平滑肌细胞变性。血管平滑肌细胞表面无GOM,也无Notch3基因突变。
2.CARASIL(Maeda综合征)：发病年龄比CADASIL略早,多在25~30岁发病,具有常染色体隐性遗传特点,家族中有近亲结婚史,患者多有秃头和腰痛症状,出现进行性智能障碍、锥体束征及假性延髓麻痹。MRI检查可以发现脑白质多灶性或融合性病灶。病理检查发现严重的动脉硬化,血管内膜纤维增生、中层玻璃样变、内弹力板分裂和肥厚,导致管腔向心性狭窄。血管平滑肌细胞表面无GOM。
3.遗传性内皮细胞病伴随视网膜病、肾病和卒中：是一组累及全身血管的显性遗传性血管病,致病基因位于3p21.1-p21.3。中年以后发病,出现反复的脑卒中样发作、痴呆和不同程度的精神症状,但伴随进行性视力下降、肾功能不全或蛋白尿为其特点。偏头痛更常见,眼底动脉出现迂曲、渗出和微动脉瘤形成,与CADASIL的单纯眼底动脉狭窄不同。头颅MRI出现脑白质和皮层的灶性或弥漫性损害以及占位样改变,病灶有强化。病理改变特点是毛细血管基底膜多层样肥厚,血管平滑肌细胞表面无GOM。
4.家族性偏头痛：偏头痛在高加索CADASIL患者多见,出现在疾病的早期,国内CADASIL患者的偏头痛症状少见。偏头痛患者也可出现一过性偏瘫症状,一般无痴呆表现。MRI可以发现脑深部白质多发性腔隙性梗死,但一般无对称性颞极白质损害。眼底动脉也无明显狭窄。外周微小动脉平滑肌细胞无异常改变。
5.显性遗传性颗粒型正染性脑白质营养不良：该病和CADASIL具有相似的遗传特点、发病年龄、临床表现和MRI改变,出现进行性加重的痉挛性截瘫、延髓麻痹和痴呆,伴随头痛。但一般病情发展迅速,眼底动脉无异常。MRI显示发现大脑前部为主的多灶性白质损害,并逐渐融合成片。病理改变特点是大脑白质弥漫性脱髓鞘。胶质细胞内出现膜性包裹的指纹体、板层体。血管平滑肌细胞无明显异常。
7.其他遗传性脑小血管病：
Fabry病：具有性连锁遗传特点，多在儿童早期出现烧灼足症状和皮肤角化瘤，在疾病后期出现脑卒中和痴呆表现，常伴随肾功能异常,其眼底动脉出现明显的迂曲，外周血管平滑肌细胞和内皮细胞出现大量嗜锇性颗粒为特点。
线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作：也可以在成年期发病，具有母系遗传特点，MRI改变特点是大脑顶枕区的皮质板层样坏死为主，很少单独累及双侧白质和基底节，骨骼肌的血管平滑肌细胞出现大量线粒体。
遗传性凝血功能障碍、家族性脂蛋白血症、家族性血小板疾病、多出现静脉窦血栓,具有各自的生化改变,这些疾病的外周血管平滑肌细胞也无明显病理改变。
治疗和预防：
CADASIL作为一种单基因神经遗传性疾病，目前没有根本的治疗方法，主要是针对急性卒中、偏头痛、痴呆、精神异常等进行对症支持治疗。
对症治疗：
主要是针对急性卒中、偏头痛、痴呆、精神障碍等进行适当药物治疗。对合并症例如高血压、糖尿病、高胆固醇血症应积极治疗。抗血小板治疗在临床上最为常用，尤其是对于已发生卒中的患者，但其疗效尚未得到证实。
偏头痛：也是患者就诊的常见原因，频繁的偏头痛发作可能从抗惊厥药、β-受体阻滞药或乙酰唑胺治疗中获益。对于需要药物缓解偏头痛症状的患者，宜选用非甾体消炎药，避免或慎用血管收缩性药物，例如曲普坦类和麦角洐生物类。
认知功能障碍的药物干预是近年来的研究热点，但其疗效尚不确定。多奈哌齐(安理申)可改善某些认知执行功能，但不能改善主要转归终点。胆碱酯酶抑制药无法改善CADASIL患者的认知功能，而且具有明显的胃肠道不良反应。
对于药物的选择，目前大多数学者对抗血小板抗凝药物使用持否定态度，原因有:(1)可能增加颅内出血风险；(2)本病患者MRI可见颅内微出血灶且该病灶与大出血灶关系密切；(3)对于非动脉粥样硬化性血管病变疗效甚微。
规避风险：
吸烟会增高CADASIL患者的卒中风险，应予以规避。影像学对比剂和抗凝药可诱发脑血管事件，CADASIL患者应禁用。静脉溶栓药可能会增高脑出血风险，MRI显示存在脑部微出血的CADASIL患者应禁用。然而，观察性研究提示，对于合并大血管缺血性卒中的CADASIL患者，溶栓治疗可能是安全和有效的。
支持疗法：
CADASIL是一慢性进行性退行性疾病，需药物干预、心理支持、康复理疗等综合治疗。
特异性的基因治疗：
定向清除积聚的Notch3受体或减少突变Notch3基因的表达将为未来CADASIL患者的治疗提供新的思路。特异性的基因治疗有可能实现CADASI的治疗？神经干细胞及反义RNA干扰技术能否带来CADASI的治疗希望？随着生物科学技术的发展，在不久的将来，CADASI的治疗也会有新的突破。
(蔡志友)
参考文献
1.陈怡帆,史敏科,单海涛,等.伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病研究进展[J].国际脑血管病杂志,,24(7):-.
2.袁云.CADASIL的诊断与鉴别诊断[J].中国神经精神疾病杂志,,33(11):-.
3.PesciniF,NannucciS,BertacciniB,etal.TheCerebralAutosomal-DominantArteriopathyWithSubcorticalInfarctsandLeukoencephalopathy(CADASIL)Scale:ascreeningtooltoselectpatientsforNOTCH3geneanalysis[J].Stroke,,43(11):-.
4.Tournier-LasserveE,JoutelA,MelkiJ,WeissenbachJ,LathropGM,ChabriatH,MasJL,CabanisEA,BaudrimontM,MaciazekJetal:Cerebralautosomaldominantarteriopathywithsubcorticalinfarctsandleukoencephalopathymapstochromosome19q12.NatGenet,3(3):-.
5.Toni-UebariTK:Cerebralautosomaldominantarteriopathywithsubcorticalinfarctsandleucoencephalopathy(CADASIL):ararecauseofdementia.BMJCaseRep,.
6.SkehanSJ,HutchinsonM,MacErlaineDP:Cerebralautosomaldominantarteriopathywithsubcorticalinfarctsandleukoencephalopathy:MRfindings.AJNRAmJNeuroradiol,16(10):-.
7.TojimaM,SaitoS,YamamotoY,MizunoT,IharaM,FukudaH:CerebralAutosomalDominantArteriopathywithSubcorticalInfarctsandLeukoencephalopathywithaNovelNOTCH3CysTrpMutationPresentingBorder-ZoneInfarcts:ACaseReportandLiteratureReview.JStrokeCerebrovascDis,25(8):e-.
8.CullenB,MoretonFC,StringerMS,KrishnadasR,KalladkaD,Lopez-GonzalezMR,SantoshC,SchwarzbauerC,MuirKW:Restingstateconnectivityandcognitiveperformanceinadultswithcerebralautosomal-dominantarteriopathywithsubcorticalinfarctsandleukoencephalopathy.JCerebBloodFlowMetab,36(5):-.
9.BrookesRL,HollocksMJ,TanRY,MorrisRG,MarkusHS:BriefScreeningofVascularCognitiveImpairmentinPatientsWithCerebralAutosomal-DominantArteriopathyWithSubcorticalInfarctsandLeukoencephalopathyWithoutDementia.Stroke,47(10):-.
10.WesolowskiW,DziewulskaD,KoziarskaM,Izycka-SwieszewskaE:Cerebralautosomaldominantarteriopathywithsubcorticalinfarctsandleukoencephalopathy(CADASIL)-literaturereviewaproposanautopsycase.PolJPathol,66(3):-.
11.DeGuioF,ManginJF,DueringM,RopeleS,ChabriatH,JouventE:Whitematteredemaattheearlystageofcerebralautosomal-dominantarteriopathywithsubcorticalinfarctsandleukoencephalopathy.Stroke,46(1):-.
12.KobayashiJ,SatoS,OkumuraK,MiyashitaF,UedaA,AndoY,ToyodaK:Cerebralautosomaldominantarteriopathywithsubcorticalinfarctsandleukoencephalopathywithoutanteriortemporalpoleinvolvement:acasereport.JStrokeCerebrovascDis,23(3):e-.
第17章遗传性脑小血管病(第1节伴有皮质下梗死及白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病)
第16章脑小血管病遗传学
第15章脑淀粉样血管病
第14章皮层下动脉硬化性脑病
第13章血管周围间隙扩大
第12章脑微出血
第11章脑白质疏松症
第10章腔隙和腔隙性脑梗死
第9章脑小血管疾病动物模型
第8章脑小血管病治疗和管理
第7章脑小血管病诊断
第6章脑小血管病临床表现
第5章脑小血管病发病机制
第4章脑小血管病病理学
第3章脑小血管病病因学
第2章脑小血管病流行病学
第1章脑小血管病概念
END声明：本文不代表我们的观点，仅供读者参考。文章版权归原作者所有，如有侵权，请联系我们进行删除。
LittleAxe