今天,我们聊一聊2个与药物代谢相关的基因:CYP2C19和CYP2C9。
细胞色素P是一类加氧酶,主要通过把各种内源性、外源性的有机化合物(包括药物)加上更多的羟基,增加有机化合物的水溶性,催进有机化合物溶解于水,更好地排出体外。
CYP2C19(全称:细胞色素P2C19基因,CytochromeP2C9)是CYP酶第二亚家族中的重要成员,其编码的蛋白,是细胞色素P复合物的重要组成部分。
CYP2C19的等位基因型:
CYP2C19*1(野生型):强代谢能力,*种人中65%是*1型等位基因
CYP2C19*2:弱代谢能力,编码的蛋白失活,*种人中30%是*2型等位基因
CYP2C19*3:弱代谢能力,编码的蛋白被截断而失活,*种人中5%是*3型等位基因
CYP2C9(细胞色素P2C9基因,CytochromeP2C9)是第二亚家族中的另一个重要成员。CYP2C9能羟化代谢许多不同性质的药物,主要是酸性底物。据统计,目前约有16%的的临床药物由CYP2C9负责代谢。
CYP2C9的等位基因型:
CYP2C9*1(野生型):强代谢能力,*种人中95%以上是*1型等位基因
CYP2C9*3,弱代谢能力,中国人中3.3%是*3型等位基因
CYP2C9*13,弱代谢能力,中国人中约0.3%是*13型等位基因
与药物的关系:
玻立维(Plavix,Clopidogrel)
药物特性:玻立维是一种溶栓药,与阿司匹灵联合用于ST段抬高性急性冠脉综合征患者。也用于经皮冠状动脉介入术后置入支架的患者。
药物副作用:会造成出血。
与CYP2C19的关系:
玻立维是一种前药,需要通过CYP2C19的催化变成有活性的药物分子。
对于*1等位基因的用药者,服用正常剂量就可以了;但是对于*2、*3等位基因的用药者,需要适度增加服用剂量,才能达到预期的药效
奥美拉唑(Omeprazole,洛赛克)
药物特性:奥美拉唑是一种质子泵抑制剂,主要用于治疗胃病,通过抑制胃酸分泌,来治疗、或缓解胃病、胃痛。
与CYP2C19的关系:
奥美拉唑经由CYP2C19和CYP2C9代谢,同时还是CYP2C19和CYP2C9酶活性的竞争性抑制剂。进而影响到经由这两个酶代谢的物质,像是地西泮、依地普仑(escitalopram)、华法令等的代谢。这些药物如果跟奥美拉唑一起并用的话,可能会使它们的血中浓度升高。
玻利维需要CYP2C19激活才能变成活性分子。如果用玻利维的同时还服用奥美拉唑,则玻利维的活性不能充分发挥,需要加大玻利维的用药量,才能达到抗血栓的作用。
伏立康唑
药物特性:
伏立康唑是一种抗真菌药
作用机制是抑制真菌中由细胞色素P介导的14α-甾醇去甲基化,从而抑制麦角甾醇的生物合成。进而产生广谱抗真菌作用。
药物副作用:
伏立康唑有关的视觉障碍较为常见。
伏立康唑治疗组发生皮肤反应者较为常见。
与CYP2C19的关系:
体外试验表明伏立康唑通过肝脏细胞色素P同工酶,CYP2C19,CYP2C9和CYP3A4代谢。伏立康唑的药代动力学个体间差异很大。
弱代谢者的药物暴露量(AUCτ)平均比纯合子强代谢者的暴露量高4倍,杂合子强代谢者的药物暴露量比纯合子强代谢者高2倍。
百忧解(Fluoxetine,Prozac,氟西汀)
药物特性:
百忧解是一种抗抑郁药。
药物副作用:
全身或局部过敏,胃肠道功能紊乱(如恶心、呕吐、消化不良、腹泻、吞咽困难等),厌食,头晕、头痛,睡眠异常,疲乏,精神状态异常,性功能障碍,视觉异常,呼吸困难等等。
与CYP2C19的关系:
百优解是CYP2C19的抑制剂,因此要注意像华法林这种靠着肝脏代谢的药物。它会增加这种法华林在血液中的浓度,从而容易造成出血。
法华林
药物特性:
抗血栓药,适用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。仅口服有效,奏效慢而持久,对需长期维持抗凝者才选用本品。
减少外科大手术,风湿性心脏病、髋关节固定术、人工置换心脏瓣膜手术等的静脉血栓发生率。
法华林对不同的病人的适用剂量的差别很大,最大会有20倍的差别。在这20倍的差距中,每个人的最适合的用药剂量是通过一整套的参数纳入一个标准公式计算得到。
药物副作用:
有出血风险,据估计,服用华法林的患者中,每年有15.2%的人发生出血副作用,其中致命性的大出血占3.5%。
与CYP2C9、VKORC1基因的关系:
CYP2C9的基因型在华法林剂量公式中占20%的权重。
VKORC1的基因型在华法林剂量公式中占30%的权重。VKORC1基因编码维生素K环氧化物还原酶复合物亚单位1(VitaminKepoxidereductase