华中科技大学同医院神经内科张苏明，邱占东
流行病学研究表明，在中国和其他亚洲人群中有超过30%的缺血性卒中可能是由颅内动脉粥样硬化性病变引起的。对于症状性颅内动脉狭窄的患者，当狭窄程度≥70%时其动脉供血区1年卒中复发率高达23%。血管内介入治疗用于治疗脑血管狭窄始于20世纪80年代，因创伤小、患者痛苦较小、住院时间短等优势，得到了很多医生和患者的认可。《中国缺血性脑血管病血管内介入诊疗指南》对适合血管内介入治疗的情况作了明确推荐，医院也已逐步开展。然而当前的一些随机对照试验(RCT)研究表明，积极的药物治疗能取得同样的甚至比介入治疗更好的效果。这也对当前介入治疗的热潮提出一个尖锐的问题：仅根据血管狭窄的程度来决定介入治疗的模式是否合理？
一、脑动脉狭窄的介入治疗与内科治疗的临床现状
脑动脉狭窄分为颅外动脉狭窄及颅内动脉狭窄，前者的介入治疗手段主要有颈动脉内膜剥脱术、颈动脉血管成形及支架植入术，后者主要有血管内溶栓治疗、机械取栓治疗、经皮腔内血管成形术及支架植入术（PTAS）。目前多数介入治疗手段尚缺乏积极药物治疗与介入治疗比较的RCT研究，基本为非RCT研究或不同介入手段的比较研究。
SAMMPRIS(StentingandAggressiveMedicalManagementforPreventingRecurrentStrokeandIntracranialStenosis)研究是第一个比较积极药物治疗与药物加介入治疗中重度颅内动脉狭窄的前瞻性多中心RCT研究。该研究共纳入了例因颅内大动脉狭窄70%-99%导致新近卒中或TIA的患者，随机分为积极药物治疗组（例）和相同药物治疗+PTAS组（例）。结果显示，无论在30d围手术期还是在1年的随访时，药物治疗组的主要终点事件发生率均明显低于wingspan支架治疗组（5.8%比14.7%，12.2%比20.0%）。由于PTAS组主要终点事件的发生率明显高于积极药物治疗组，该研究被提前终止。SAMMPRIS研究同时显示，新的联合药物治疗措施的疗效显著优于WASID(Warfarin-AspirinSymptomaticIntracranialDiseaseTrial)研究中单用阿司匹林或法华林的疗效(30d和1年的主要终点事件率分别为10.7%和23.0%)。SAMMPRIS研究的最终结果在近期发表，该结果着重分析试验的远期疗效。在为期平均32.4个月的随访中，药物组的主要终点事件仍然优于wingspan支架治疗组（15%比23%），药物治疗组主要终点事件的累积概率显著小于wingspan支架治疗组(P=0.)，wingspan支架治疗组不良事件的发生率显著高于药物治疗组：总卒中发生率分别为26%、19%(p=0.)；主要出血事件分别为13%、4%(P=0.)。但此研究也受到不少专家的质疑，包括适应证的选择、操作者经验的不足、支架植入距发病时间较短等。
基于中国人群的症状性大脑中动脉狭窄患者的RCT因30dPTAS组主要终点事件高于药物治疗组（8.3%比5.9%，P=0.69），试验被提前终止。对纳入试验的70例患者的分析表明，血管内治疗联合药物治疗组（PTAS+阿司匹林mg/d+氯吡格雷75mg/d3个月）与单纯药物治疗组（阿司匹林mg/d+氯吡格雷75mg/d3个月）相比无明显的优势，两组不良事件的发生率差异无统计学意义。
一项最新meta分析得出结论，对于无症状的颈动脉狭窄患者，目前的临床试验还没有足够证据对介入治疗方法例如支架置入术和动脉内膜剥脱术做出明确推荐；26个仅接受药物治疗的队列同侧卒中发生率是每年1.68%，近期研究报告的发生率是1.13%，这表明，随着时间的进展接受药物治疗的患者事情发生率逐渐降低。研究者认为，有必要进行RCT，将无症状颈动脉狭窄患者血运重建干预与现有最佳内科治疗进行比较。且有研究表明抗血小板治疗及控制血压使其低于平均动脉压，均可使无症状颈动脉狭窄患者同侧卒中及TIA的发生风险降低。上述研究表明，积极的内科治疗所取得的效果往往被我们所低估。应进一步加强药物治疗与血管内介入治疗效果的比较研究，认真评价血管内介入治疗的效益与风险比，希望将来能够获得更多和更充分的证据支持。
二、血管内介入治疗面临的问题与挑战
脑动脉狭窄介入操作两种最严重且最常见的并发症是颅内出血和缺血事件（如穿支血管事件），前者是最常见的致死原因，SAMMPRIS研究结果表明支架组出血并发症明显较对照组高（严重出血发生率分别为9.8%和2.2%，P0.01），不仅与介入操作相关的颅内出血明显增多，与卒中无关的其他部位出血也增多。同时，患者面临脑动脉炎误诊误治、再通后重新狭窄、支架植入后所致的血栓形成、长期双重抗血小板治疗所致的颅内及颅外出血等诸多影响因素甚至再灌注损伤出血的威胁。此外，血管内介入治疗仍然面临以下几个重要方面的问题。
病例选择问题：颅内支架术后脑血管并发症相关危险因素分析研究纳入经DSA确认的颅内血管狭窄程度为50%-99%且均伴有缺血性卒中、TIA或者其他脑缺血事件的患者。结果显示，后循环狭窄、行近端支架植入术、评估入组到行支架术时间d及以TIA或其他原因入组的患者发生主要血管事件的风险显著增加，发生风险与年龄、性别、种族及狭窄程度无关(50%-69%比70%-99%)。另一项分析数据来源于国际颈动脉支架植入术研究(InternationalCarotidStentingStudy)，其结果表明为患者选择颈动脉血运重建术时，应考虑脑成像所示的白质损伤。当患者伴有广泛的白质损伤时，应避免使用颈动脉支架植入术；当白质损伤较少时，颈动脉内膜剥脱术或许是可供选择的方法。术前经影像学筛查斑块的性质以供选择合适的介入治疗方式同样非常重要。有研究术前对患者进行磁共振血管成像时间飞跃法检查，若斑块呈高强度信号影说明斑块不稳定，则选择颈动脉内膜剥脱术，反之则选择支架植入术，与未经磁共振血管成像时间飞跃法检查的患者相比，前者围手术期不良事件及缺血性卒中的发生率均显著降低，多因素回归分析表明经影像学检查斑块进行介入方式选择是围手术期事件的独立预测因素。以上研究表明并非所有经检查证实存在脑动脉狭窄的患者均可从介入治疗中获得同样的益处，合适的患者选择非常重要。
施术者经验水平及整体团队能力：来自颈动脉支架植入术临床试验协作组的分析表明，颈动脉支架植入术存在操作者效应，应由手术量≥6次／年的操作者施行。手术操作过程对于预防围手术期卒中再发非常重要，年美国心脏协会／美国卒中协会(AHA/ASA)卒中和二级预防指南推荐符合颈动脉内膜剥脱术或颈动脉支架植入术的患者仅能在围手术期并发症（所有卒中和死亡）发生率6%的医院施行。当前国内不少中心已经开展了脑动脉介入治疗，但存在不规范现象，有些围手术期并发症较高，这可能是与施术者经验水平及整体团队能力的不足有关，此方面问题应采取更严格的管理措施来规范。
过往的一些临床试验研究结论并非都能充分吻合当前的临床治疗现状：根据欧洲颈动脉试验数据建立的风险模型用以评估单纯药物治疗患者卒中的再发风险，从而判定是否能从颈动脉内膜剥脱术中获益。该模型认为，药物治疗的患者5年同侧卒中再发风险20%时，行颈动脉内膜剥脱术可获益。有研究者认为其过高估计了经现代药物治疗的患者卒中的再发风险。20多年前的医学界尚缺乏充分的条件来使用积极的、现代的内科有效治疗措施，因此过去的“介入治疗措施一般会优于内科治疗措施”的观念不一定都是正确的。同时，一些以往的RCT研究所得到的类似结论，在新的形势下也需要重新进行评估和进一步研究。无疑，我国该领域的理论和技术研究水平亟待提高和规范。在缺血性心脑血管病研究领域中，当前必须重视科学评估和正确对待现代内科积极治疗的有效性和实用性。
三、内科治疗策略的新进展----脑血管侧支循环重建
侧支循环与缺血性卒中相关性研究：一般来讲，狭窄程度越重，狭窄发生速度越慢，侧支循环形成越好。北美症状性颈动脉内膜剥脱术试验研究发现，随着颈内动脉狭窄程度的增加，侧支循环的出现率增多，狭窄程度50%的患者侧支循环的比例仅有0.5%；狭窄程度50%-69%的为3.1%；狭窄70%-84%的为25.3%；狭窄85%-99%的为47.2%；完全闭塞则为63.6%。慢性卒中较短期进展性卒中侧支循环出现率增高，机制可能是慢性脑血管狭窄引起的脑长期低灌注，使得脑组织处于“低氧一耐受”状态，导致多种促血管生长因子增加，促进血管新生，建立侧支循环，对脑缺血起到一定的保护作用。有文献报道当血管狭窄程度在85%-99%时，有侧支循环开放的患者两年卒中复发率为16.4%，而无侧支循环开放的患者为43.7%，这一结果提示没有或较少侧支循环开放是卒中复发的独立危险因素，说明侧支建立对卒中复发具有保护作用，同时预防卒中发病。
侧支循环与血管内介入治疗相关性研究：相关研究表明侧支循环能够预测急性缺血性卒中患者对血管内治疗（含支架植入术、动脉溶栓等）的反应，血管造影术对侧支进行的评级决定了血管内介入治疗后的再通率，侧支情况越好血管的再通率就越高，侧支情况差的患者不能从血管内介入治疗获益。研究者认为，利用血管造影对侧支评级或许有助于指导决策急性脑缺血的治疗。同样，软脑膜侧支也能预测发病后超过5h的患者血管内介入治疗的临床结局，软脑膜侧支情况越好，对介入治疗的临床反应越好，也可帮助临床医生思考是否扩大血管内介入治疗的时间窗。来自卒中介入治疗3期的分析表明侧支评级越高，介入治疗后梗死区域血管的再通，血流再灌注及随后的临床结局越好；侧支的分级与动脉阻塞阶段及下游的再灌注有强烈的相关性。侧支循环也能避免急性缺血性卒中患者血管内治疗的出血转化。由于脑动脉狭窄或闭塞患者侧支循环可作为预测卒中或TIA风险的重要因素，有学者认为对于侧支循环代偿不良的中、重度血管狭窄患者，适宜采取血管内介入治疗，而对于侧支循环代偿良好，脑灌注以及脑血管储备正常，尤其没有任何临床症状的患者，更适宜采取内科药物等治疗。
四、脑血管动脉狭窄血运重建策略思考
基于以上研究，当我们面对颅内动脉狭窄的患者时，怎样在积极的药物治疗与介入治疗之间选择呢？笔者认为应从以下几个方面进行研究突破：
积极加强侧支循环的建立，避免不必要的手术：在颅内外血管狭窄性疾病的治疗中，通过积极诱导支持侧支循环建立，增强耐受性，避免过度的支架植入术或颈动脉内膜剥脱术治疗，确实不失为一种好选项。当前临床研究发现，持续血压增高、高脂血症和高血糖会使血管调节能力和内皮功能下降，影响侧支循环的开放，降低这些危险因素可能有利于保护血管功能，增强脑缺血代偿能力。
最近一项回顾性研究对例急性脑梗死动脉腔内治疗后的患者进行了病因学分类，分析不同预防药物的治疗效果，发现动脉粥样硬化引起急性脑梗死的患者预防用他汀类药物具有良好的侧支循环，因为预防性的治疗有利于血管结构性储备的保护。一系列相关措施，包括扩容升压治疗（体外球囊反搏术）、利用血管升压剂适当升高血压等均可增加缺血区域脑血流灌注，有可能促进侧支循环开放。骨髓基质干细胞(BMSC)移植用于缺血性卒中患者长期随访研究纳入了大脑中动脉供血区严重梗死的患者，进行为期5年的随访，结果显示BMSC组病死率低于对照组。在基础研究方面，研究者利用人尿激肽原酶、缓释烟酸、BMSC、基因治疗如缺氧诱导因子-1α等对脑缺血鼠模型进行诱导侧支循环的试验，结果显示以上措施是积极可行的。总之，应加强血运重建与侧支循环相关的基础与临床两方面的研究，来进一步回答和解决我们在现实临床工作中存在的问题。
建立和发展更加完善的侧支循环评估体系：《缺血性卒中侧支循环评估与干预中国专家共识》推荐尽可能对缺血性脑血管病患者进行全面的侧支循环评估，专家共识性意见对侧支循环评估方法及增加缺血性卒中侧支循环干预措施做了明确说。侧支循环的非创伤性检查技术主要包括经颅多普勒超声、CT血管成像、磁共振血管成像、磁共振灌注成像、CT灌注成像和单光子发射计算机断层成像等，DSA仍被认为是评估一级和二级侧支循环的金标准。运用以上脑血流灌注的评估手段能较好地分析狭窄远端是否存在低灌注，帮助我们将这类患者与没有远端低灌注的穿支卒中以及存在动脉血栓栓塞的患者加以区分。这种基于低灌注证据的治疗，将有助于提高治疗的有效性。一些新型和实用的观察侧支循环的影像学方法与序列仍需进一步研究和发展。高分辨率磁共振影像学技术能更好地评估狭窄病变及血管壁的结构，有助于我们评估和选择颅内动脉狭窄的患者，为其治疗抉择提供帮助，同时也能为介入治疗的安全操作提供更详细、准确的信息。血管编码的动脉自旋标记磁共振成像技术将解剖结构同区域灌注情况联系起来，通过一种内生示踪物标记供血血管内的动脉水质子，可以选择性地显示主要血管供血区域灌注情况，包括侧支循环血管供血区，在时间和空间分辨率上均优于目前所有其他无创性检查技术。联系到针对冠状动脉病变已经常规使用压力导丝来测量狭窄后的血流灌注的压力数值，血管内超声和光学相干成像来直观判断斑块的稳定性，这些新的设备和功能评估方法在未来几年也会为脑血管和颈动脉的介入治疗提供新的筛选手段和经验。
提高操作者经验及整体团队的水平：所有介入技术中，神经介入治疗风险最高，手术难度大。用其预防和治疗卒中的同时也可能导致卒中和死亡，是一把“双刃剑”。特别是颅内动脉支架植入术，根据现有临床研究结果，当前应仅限于规范化的临床研究应用，且应由高患者容量的中心、有经验的团队（包括助手、护士等）、有选择的医生（经验丰富、完成例数多、并发症率低）来完成。脑动脉狭窄并发症（总的卒中和死亡）目标应控制在6%以下，否则会同时影响到神经血管介入有效性和安全性的发挥。
加强脑血管狭窄介入治疗比较或与药物治疗比较的RCT研究：年AHA/ASA卒中和二级预防指南新建议指出，颈动脉狭窄患者选择颈动脉内膜剥脱术或颈动脉支架植入术时应考虑年龄因素，70岁以上老年人手术优于支架，而对于较年轻的患者两种方式获益相当；主要颅内动脉中度狭窄（50%-69%）的卒中或TIA患者不推荐血管成形术或支架术。这与以往相比有较大变动，提示我国也应该加强此方面的临床研究，有文献分析了SAMMPRIS研究设计的不足，包括适应证选择的不足、操作者的经验不足、支架植入距发病时间较短、病灶长度及形态等，故也有必要继续探索血管内治疗手段在颅内动脉狭窄性疾病的应用。此外，应进一步加强颅外及颅内段介入治疗与积极药物治疗比较的RCT研究，以更好地指导我国的临床工作。
五、总结
血管内介入治疗的选择不是单纯的“是”或“否”的问题。虽然某些严重的症状性颅内外动脉狭窄的患者单独行积极药物治疗也并非都能获得临床缓解或治愈，但我们不能就此对积极的药物治疗手段持否定和忽视的态度，而尤其应该杜绝过度使用血管内介入治疗。单纯从研究而言，笔者还是认为关键是继续寻找并确定颅内血管血运重建更科学的评估体系和生物物理学新型评估指标，避免任何盲目性，规避恶性临床结局的风险。经过数十年的发展，单纯根据狭窄的程度来决定介入治疗的模式难以完成病例选择，应根据药物治疗的效果、侧支循环和血流储备的实际情况、斑块的性质等综合因素来合理选择病例。因此，颅内外动脉狭窄的治疗任重而道远，需要我们积极探索，寻找可能的发展方向，从而为患者治疗带来更优的效果和合理的花费。
来源：中华神经科杂志年7月第47卷第7期
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