抗血小板治疗是冠状动脉旁路移植术(CABG)围术期最重要的药物治疗之一，抗血小板药物对于CABG改善患者旁路血管通畅率及降低围术期心梗发生率的积极作用已有广泛共识。近年来大量前瞻性临床试验使人们对抗血板治疗的观念不断变化，新的抗血小板药物层出不穷，各种血小板功能检测的方法逐步应用于临床。在这一背景下我国心脏外科医师对于围术期抗血小板治疗的理念亟待更新。我们全面回顾近年来与抗血小板治疗相关的临床试验及文献证据，结合美国及欧洲的最新权威指南，充分考虑我国患者的特点及我国外科医师的诊疗习惯撰写了本专家共识，作为CABG围术期抗血小板治疗的临床实践参考。
1．常用抗血小板药物
(1)非甾体类抗炎药
这一类药物的代表为阿司匹林，非甾体类抗炎药通过抑制血栓素A2形成达到抗栓作用。目前并无有效的拮抗剂以对抗阿司匹林的抗血小板作用，只能通过输注血小板来间接逆转阿司匹林的效应。停用药物后血小板功能可以缓慢恢复正常。临床上已经有很多强有力的证据证实阿司匹林可以减少旁路血管堵塞、心肌梗死和卒中等的发生；但同时也伴随着出血的风险。一般认为，小剂量的阿司匹林(75～mg／天)与大剂量(～mg／天)一样有效，并且出血风险更小。个体对阿司匹林的反应性并不相同，人群对于药物的高反应和低反应的分布是平均的，这一点并不影响该药物的使用，起码目前还没有能替代阿司匹林的药物。
(2)P2Y12受体拮抗剂
P2Y12受体拮抗剂通过抑制ADP介导的糖蛋白(GP)Ⅱb／Ⅲa复合物的活化，从而抑制血小板聚集。许多大规模的临床试验证实了P2Y12受体拮抗剂联合阿司匹林在如急性冠脉综合征(ACS)和心脏介入治疗等情况时重要作用。
(A)噻吩并吡啶。这是第一个P2Y12受体拮抗剂。第二代药物氯吡格雷目前在临床应用最为广泛。年，第三代药物prasugrel(普拉格雷)已经获准在美国和欧洲上市。这一类药物为前体药，需要在肝脏里经细胞色素P(CYP)酶系统代谢转化为活性成分，因此只能口服，常用剂量为75mg每日1次。
(B)替格瑞洛。一种口服的、可逆的，并且直接抑制P2Y12受体的药物，在Ⅲ期临床试验中显示出强于氯吡格雷的抗血小板效果。替格瑞洛可以非竞争性的拮抗P2Y12受体，并且并不会被内源性的ADP阻断，可以达到更为快速的以及更强的血小板抑制作用。同时，替格瑞洛通过阻断内源性腺苷再摄取，发挥额外的抑制血小板聚集／活化、心肌保护和血管舒张作用。替格瑞洛的常用剂量为90mg每日2次，停药后3天血小板功能可恢复正长。值得注意的是替格瑞洛与质子泵抑制剂有竞争作用，应避免共同使用。
(C)短效P2Y12受体拮抗剂。Cangrelor(坎格雷洛)，是一个与替格瑞洛类似的ADP的模拟物，直接、短效、可逆的竞争性拮抗P2Y12受体，通过静脉注射。坎格雷洛在注射后几分钟内起效，停止注射后1～2h内血小板功能全部恢复。另一个仍在研发中的新的P2Y12受体拮抗剂为elinogrel(依利格雷)，是第一个磺酰脲类药物，直接、可逆、竞争性抑制P2Y12受体，可以静脉注射或口服，该药在年进人三期临床。
(3)糖蛋白Ⅱb／Ⅲa抑制剂
与其他抗血板药物抑制某一条通路的活化不同，GPⅡb／Ⅲa受体拮抗剂通过阻断最后的共同通路抑制血小板聚集。目前有3种GPⅡb／Ⅲa抑制剂药物abciximab(阿昔单抗)、eptifibatide(埃替非巴肽)，tirofiban(替罗非班)。这些药物均为静脉注射，注射后数分钟内起效。停药数小时后血小板抑制功能消失。
(4)其他有抗血小板活性的药物(如磷酸二酯酶抑制剂，潘生丁)
此类药物有促进环前列腺素生成，抗炎和抗氧化的作用。证据显示这些药物并不能改善CABG术后患者的预后，不推荐做为CABG围术期的常用抗血小板药物。
2．血小板功能检测
临床推荐：(1)对于术前患者进行血小板功能检测，特别是对于高危患者进行检测，可以作为重要依据决定手术时间及围术期处理策略，从而减少围术期血栓及出血事件的发生。(2)围术期积极应用血小板功能检测可以有效减少围术期血制品应用。
目前常用的血小板功能检测方法：
(1)光比浊法集合度(LTA)测定
在制备的富血小板血浆中加入诱导剂使血小板发生聚集，用光学比浊仪检测样本透光率的变化反映血小板聚集的程度。这种方法曾作为血小板功能检测的“金标准”，目前仍是国内使用最多的方法，但测定前需要制备富血小板血浆，样本需要量大，操作过程复杂。
(2)VerifyNow仪这是一种基于光比浊法直接检测药物对P2Y12受体抑制作用的快速便携式检测设备。设备自动完成全部检测过程，以P2Y12反应单位(PRU)为检测数值，反映药物对P2Y12受体的抑制率。其结果与LTA法有较好的符合度，但费用较高。
(3)血栓弹力图(TEG)
TEG通过检测全血中血凝块的物理特性动态，分析凝血和纤溶的全过程，已广泛应用于围术期凝血功能监测并指导围术期输血。血小板图是TEG的重要组成部分。通过分别加入二磷酸腺苷(ADP)及花生四烯酸(AA)，检测血凝块形成过程中金属探针切割磁感线产生的电流描绘TEG曲线。但其结果与LTA法符合度相对较低。
(4)其它检测方法还包括Plateworks，血小板功能分析仪(PFA一)，血管扩张刺激蛋白(VASP)磷酸化检测法等，目前在临床应用较少。
在给予患者抗血小板药物治疗后进行血小板功能检测是非常有必要的，对血小板药物的抵抗非常常见，外科手术后由于应激反应及体外循环等因素的影响，抗血小板药物的抵抗发生率更高，围术期阿司匹林抵抗的发生率可高达10％一90％。由于采用的检测方法不同，目前对于抗血小板药物抵抗尚无统一定义。一般认为采用光比浊法以0．5mg／ml的花生四烯酸为诱导剂血小板最大聚集率≥20％为阿司匹林抵抗；以10μmol／L的二磷酸腺苷为诱导剂血小板最大聚集率≥70％为氯吡格雷抵抗。更科学的方法是测定服药后血小板抑制率(IPA)，其定义为IPA％=(PAb—PAt)／PAbx％。PA为血小板聚集率，b为给药前，t为给药后。对于服用氯吡格雷的患者，采用光比浊法以20μmol／L的二磷酸腺苷为诱导剂，IPA≤10％考虑为药物抵抗。对于存在药物抵抗的患者应积极考虑调制药物剂量或更换其它抗血小板药物。
术前积极应用血小板功能检测可以帮助确定适宜的手术时间，减少术中出血和和输血，通常要求停用抗血小板药物后血小板聚集率恢复至50％～70％时手术。术后应尽快恢复抗血小板治疗并且维持血小板聚集率在30％--50％。
对于高危患者如糖尿病、高脂血症、PCI术后再狭窄等，有必要在围术期积极进行血小板功能监测。但现在仍没有一项有说服力的研究证实依据血小板功能检测的结果决定抗血治疗方案可以显著改善患者的远期预后，亟需这方面针对CABG患者的大规模前瞻性研究。
3．药物基因组学与抗血小板药物
抗血小板药物存在反应多样性(variabilityofplateletresponse，VPR)。VPR是指不同个体对抗血小板药物治疗反应存在差异，低反应存在高血栓风险，反之亦然。这种现象可能是“获得性”的，主要与手术应激、体外循环或糖尿病等合并症有关，也可能与基因多态性有关。
现有研究提示，血栓素激活途径中编码环氧化酶(COX)基因多态性，GPⅡb／Ⅲa激活途径中编码血小板膜抗原(PLAI／PLA2)基因多态性，5-二磷酸腺苷受体P2Y1基因多态性均与阿司匹林抵抗存在关系。氯吡格雷其前体药物需要经过肝P酶代谢转化为活性物质，其中编码CYP2C19的多态性是导致氯吡格雷疗效差异的重要影响因素。其突变主要分为两类：一类是引起酶活性降低的突变，如CYP2C19*2，*3，*4，*5，*7，*8；另一类是增强酶活性的突变，目前仅发现CYP2C19*17。CYP2C19*2和*3是功能缺陷基因，携带这两个等位基因的患者表现为慢代谢型，氯吡格雷在体内的转化速率降低，活性代谢产物减少。亚洲人中99％的氯吡格雷抵抗均源于这种突变。这部分患者发生不良心血管事件的概率是正常人群的3．58倍。
上述研究证据已经充分证实了基因多态性与VPR的关系，虽然其分子生物学机制还有待深入研究，但药物基因组学检测作为血小板功能检测的辅助无疑将更有助于抗血小板治疗个体方案的制定。
4．围术期高出血或缺血风险患者的分类
临床推荐：需要心脏手术的患者尽早进行出血及缺血事件风险筛查并进行干预是非常有必要的。（1）．以下危险因素可以预测心脏外科手术出血和输血的增加：①高龄、②贫血、③复杂手术(非单纯CABG、合并瓣膜手术和主动脉手术)、④慢性病(如内在血小板疾病、肾衰、慢阻肺和肝病等)、⑤消化道溃疡出血史。
(2)以下危险因素可以预测围术期心脏缺血及血栓事件发生的增加：①术前病情不稳定的ACS患者、②1年内曾置人冠状动脉支架、③左主干及血管弥漫性病变、④合并其他外周血管病变、⑤严重的代谢功能异常(严重高脂血症、血糖控制不佳的糖尿病)、⑥既往脑卒中或动脉栓塞病史、⑦选择offpump手术方式
早期对出血及缺血风险进行分类非常重要。以上提到的危险因素，是根据文献报道汇总，虽然支持以上观点的文献证据级别并不高，但一些观察性的研究、队列研究、病案报道以及少量的随机试验都显示同样的结果。其中一些因素是可以术前干预的，降低出血风险的术前干预措施包括治疗术前贫血、调整手术方法、治疗合并的慢性病、积极控制血脂血糖、术前短期停用抗血小板药物，但更多的因素无法术前干预。区分不同出血及缺血风险的患者是为了个体化的选择围术期抗血小板治疗策略。停用抗血小板药物将患者置于了血栓形成的风险中，特别是使用药物洗脱支架的患者。但术前不停服氯吡格雷导致的出血、输血及二次开胸风险是明确的。当处于这种两难境地时，血小板功能检测在一定程度上有助于临床判断，但被很多外科医师忽视。
这里要特别提及的是off-pump手术方式，许多研究显示，接受off-pumpCABG后患者的血小板处于过度激活状态，血栓风险较体外循环术后明显增加，所以我们将off-pump手术方式列为高缺血风险因素，术后应使用双联抗血小板治疗。
5．术前服用抗血小板药物的处理原则
临床推荐：(1)对于拟行CABG的患者应在术前每日给予阿司匹林mg。原则上术前不必停用阿司匹林，特别对于病情不稳定的患者不应停用；(2)氯毗格雷和替格瑞洛在术前至少停服5天以上，而普拉格雷至少停服7天以上，以减少输血，停药期间可配合使用低分子肝素。对于急诊或需尽快CABG的患者，氯吡格雷和替格瑞洛至少要停服24h以减少严重出血并发症；(3)短效的经静脉途径的糖蛋白Ⅱb／Ⅲa抑制剂(埃替非巴肽或替罗非班)应在术前停用至少2～4h，而阿昔单抗则停用至少12h以上。
尽管应用氯吡格雷可以改善不稳定心绞痛或非ST段抬高心梗患者的预后，但同样会增加CABG术后出血和输血的可能。随着出血风险的降低，输血相关并发症减少，手术的生存率也随之提升。基于这些原因，权威的指南均推荐术前应停用双联抗血小板治疗。如行CABG时，氯吡格雷的停用时间24h时，发生严重出血并发症的风险会上升(如心包压塞或再次手术)。相反，当氯吡格雷停用超过5天时，CABG术后的出血或输血的风险明显降低。在停用氯吡格雷1到4天的不同时间段行CABG，其增加出血风险的具体比率还不清楚，但是致死性出血并没有显著增加，而输血的比率增加。。因此，从出血风险的角度考虑，对于择期的CABG应在停用氯吡格雷5天以后再进行。对于需尽快接受CABG的患者，应在停用氯吡格雷24h以后再考虑手术。在停用氯毗格雷1～5天内的患者，需要综合考虑患者的病情、以及外科团队止血能力等。
对于需要接受急诊手术的患者应用血小板功检测可以在更大程度上降低出血风险。但血小板抑制的安全阈值目前尚不统一。初步认为血小板抑制小于20％手术出血风险较低，抑制率大于60％～70％出血及输血的风险就会明显增加。对于一般的患者，血小板的抑制取决于药物的半衰期，作用机制(如替格瑞洛为可逆性的P2Y12受体拮抗剂)等。一般人体每日新生成的血小板占总数的10％左右，但个体化差异较大。最近两个观察性研究显示，术前即使是一天的停药时间也可以显著降低出血并发症。研究显示相比血小板抑制率最高时，血小板抑制率降到20％以下可以减少输血比例20％一30％日2
。因此，在条件允许的情况下适当推迟手术时间对于患者是有必要的。由于血小板功能检测的标准体系尚未建立，对于急诊手术患者到底应停药多长时间尚无统一标准，应由外科医师依据病情及患者出血风险综合判断。
相对而言，阿司匹林带来的出血风险要小的多。现在国内大多数中心常规在术前停用阿司匹林，这确实可以将出血风险降到最低，但同时也让患者暴露在无药物保护的状态下。目前证据显示术前对出血风险低危患者停用阿司匹林是不必要的。高危患者从阿司匹林治疗中的抗血栓事件获益要远高于手术出血的风险。证据显示阿司匹林应一直应用到术前但剂量不宜过大。针对超过例中、高危冠心病患者的多个研究的meta分析显示，术前停用阿司匹林10天心血管事件发生的风险升高3倍。更重要的是，对于需要急诊手术的ACS患者是否停用阿司匹林术后的病死率及出血事件发生率没有区别。所以我们推荐对所有患者术前不停用阿司匹林。
对于停药期间的替代治疗方案，多数中心使用低分子肝素，现有研究显示使用低分子肝素不会增加围术期出血事件，特别是二次开胸的发生率，但同样没有证据证实这种方法能减少围术期心血管事件的发生率或是改善患者的预后，但可以减少患者因卧床导致的深静脉血栓的发生率。对于高危的患者，更有效的方法是选择短效的抗血小板药物(如Ⅱb／Ⅲa抑制剂)作为过渡性抗血小板治疗方案。
6．心脏手术后的抗血小板药物
临床推荐：(1)对于稳定不出血的患者，CABG术后6h内应给予阿司匹林以保证旁路通畅率。(2)术后早期双联抗血小板治疗可以提高静脉旁路的通畅率，尤其是血管条件不佳的患者，但需要考虑可能带来的出血风险。(2)术前不稳定的患者(如
ACS或急诊手术)，在出血风险减小的情况下应该重新开始双联抗血小板治疗，且新型的抗血小板药物替格瑞洛的作用优于氯吡格雷。(3)术后早期对抗血小板药物反应的测试将会优化抗血小板治疗的效益并降低静脉旁路血栓形成风险。(4)鉴于VPR导致的氯吡格雷抵抗广泛存在，应积极应用血小板功能监测，发现抵抗后应更换新型抗血小板药物。
许多研究，包括荟萃分析以及专家共识，建议在CABG术后尽早服用阿司匹林可以改善静脉旁路通畅率，这一点已毋庸置疑。但没有证据支持动脉旁路也有相似的获益。但无论如何，阿司匹林一定是CABG术后抗血小板治疗的首选，且应该终身服用。对于阿司匹林的剂量，国内目前的常规用量是mg每日1次，国外文献推荐使用单药阿司匹林时可加大剂量至mg每日，但鉴于人种的不同，目前缺乏国人研究的资料，我们建议加大阿司匹林剂量时应密切注意出血风险。
CABG术后双联抗血小板治疗是现在研究的热点，医院开展的血帝旁路移植术后阿司匹林和氯吡格雷双联治疗提高静脉旁路通畅率前瞻陛随机对照研究，证实了双联抗血小板治疗确实可以改善静脉旁路的近期通畅率。对于高缺血风险的患者应更加积极的考虑双联抗血小板治疗。这里需要特别指出的是，选择off-pump手术也是一种高缺血风险因素，鉴于国内off-pump手术比例远远高于国外，我们建议更加积极的使用双联抗血小板治疗。
目前首选的治疗方案是阿司匹林mg每日1次联合氯吡格雷75mg每日1次，但由于氯吡格雷广泛存在抵抗，应积极应用血小板功能检测，对存在抵抗的患者换用新型的抗血小板药物如普拉格雷和替格瑞洛。治疗的时间目前尚无统一标准，目前国外的指南建议术后应用双联抗血小板治疗1年，更长时间的应用应考虑潜在的出血风险。双联抗血小板治疗的最大风险就是出血事件的增加，对于高出血风险的患者应谨慎应用，同时应加用质子泵抑制剂减少胃肠道出血的发生。
对于不同出血及缺血风险的患者应采取不同的围术期抗血小板治疗策略，推荐可以考虑的治疗方案见表1。对于不同的患者风险的程度存在差别，需要临床医师根据具体情况综合判断，同时更加积极的进行血小板功能的实验室检测可以提供更加客观的临床证据。
7．对在某些特定临床情况下使用抗血小板药物的患者管理
(1)急诊手术患者的抗血小板药物处理策略
临床推荐：①正在进行双联抗血小板治疗药物的患者如果需要紧急手术，延迟手术1天或2天可以减少出血风险。②对进行双联抗血小板治疗的患者，应更积极进行血小板功能检测以决定手术延迟是否合理。③双联抗血小板治疗患者在进行紧急手术时，可以考虑换用短效抗血小板药物减少停药时间。
ACS的患者中有5%-15%的可能在近期服用抗血小板药物后需要进行紧急的心脏手术。这种情况有三方面需要考虑：①手术的时间，“紧急”的定义，②血小板功能缺陷程度，③纠正血小板功能障碍的方法。
对于服用抗血小板药物的患者一旦因各种原因无法延后手术时，我们应尽可能进行血液保护减少出血及输血。有资料显示有超过一半的二次开胸最后证实不是外科性出血。需外科再次开胸处理出血并发症的指征有，在术后第1h内出血量超过10ml／kg，或者在前3h内平均每小时5ml／kg以上，这在首次接受CABG中的发生率为2％。对于部分使用双联抗血小板治疗患者广泛的渗血让外科医师难以确定准确的出血位置。首要原则是尽量在关胸前调整好凝血状态，保证术野干燥时再关胸，这主要依赖于熟练的外科技术及得当的麻醉配合。
术中想改善逆转药物的抗血小板作用是非常困难的。输入血小板被认为是最有效的方法。但没有研究说明输人多少是恰当的，至少目前没有报道过度输入血小板会导致血栓事件，但不能排除过量输入血小板的风险。同时我们应注意在明确血小板功能低下前绝不能预防性输入血小板。
有文献报道，对于未能及时停药的患者选择不停跳旁路移植的方式可以减少失血。抗纤溶药物如氨甲环酸及抑肽酶可以通过增强血小板功能减少出血，但抑肽酶在临床已禁止使用。对于渗血严重的患者使用Ⅶa因子可以明显减少出血，但这种使用超出了药品使用说明并且存在极高的血栓事件发生风险。
(2)合并瓣膜置换或房颤的CABG患者的抗血小板治疗
临床推荐：①对于同时进行机械瓣置换的CABG患者应终身予以华法林抗凝同时联用小剂量的阿司匹林(75—mg每日)。②对于生物瓣及瓣膜成形环置入的CABG患者术后头3个月应予以华法林抗凝同时联用阿司匹林，3个月后恢复正常的抗血小板治疗，且推荐应用双联抗血小板方案。③对于非瓣膜性房颤的CABG患者应先评价栓塞风险，必要时予以华法林抗凝同时联用阿司匹林。④同时应用华法林及阿司匹林时应密切注意消化道出血风险，加用胃黏膜保护药物。
由于作用机制的不同，抗血小板药物不能代替抗凝药物(如华法林)来使用。对于许多CABG同时接受瓣膜置换的患者来讲华法林仍是必不可少的。依据目前的瓣膜疾病治疗指南及我国专家的共识，置入机械瓣后必须终身华法林抗凝，对于同时接受了CABG手术的患者应加用小剂量的阿司匹林(75-mg每日)，同时密切监测血INR值。这类患者由于华法林是终身使用，不推荐使用双联抗血小板治疗。对于置人生物瓣或瓣膜成形环的患者，应在术后头3个月应用华法林抗凝，同时加用抗血小板药物，如果有必要双联的抗血小板治疗是可以考虑的，但三联治疗的时间不应超过3个月，同时应加用质子泵抑制剂或H：受体拮抗剂，维持INR于相对低的水平2.0~2.5，密切注意出血表现。
对于高出血风险的患者不推荐使用三联治疗。对于生物瓣置换术后房颤的患者治疗原则应等同于机械瓣。对于合并非瓣膜性房颤的患者，应首先评估其发生卒中及缺血事件的风险，常用的方法是CHADS2评分，对于1～2分的患者可以考虑双联抗血小板治疗，对于大于2分的患者应考虑给予华法林抗凝。当然在CABG手术同时积极采用射频消融治疗房颤也是一种很好的选择。
(3)阿司匹林或其他抗血小板药物不耐受
临床推荐：①对于阿司匹林不耐受的患者应给予氯吡格雷75mg每日，应终身服用。②对于氯吡格雷不耐受而无法进行双联抗血小板治疗的患者可考虑单独应用阿司匹林，将剂量增加至mg每日。
对于服用阿司匹林不耐受(如无法治愈的消化道出血等)或过敏的患者的抗血小板治疗是很棘手的事情，虽然目前国外指南推荐可以给予氯吡格雷单药替代，但缺乏充分的证据，只能是不得已的方法，所以在停用阿司匹林前一定要充分评估是否是阿司匹林带来的过敏反应。而在我国应用双联抗血小板治疗的一大限制是较高的费用，如果是高缺血风险的患者又无法进行双联抗血小板治疗可以将阿司匹林的剂量增加至mg每日。
8．从不同学科的角度考虑抗血小板药物的使用
临床建议：对于不同危险分层的患者应多学科共同讨论决定抗血小板治疗方案，在保证患者安全的前提下尽量减少出血改善手术的预后。
围术期失血及输血显著影响患者手术的近期及远期预后。抗血小板治疗作为血管旁路手术围术期最重要的药物治疗应根据患者的不同进行个体化的治疗。这需要患者在围术期经历的每一个环节：内科医师、外科医师、麻醉师、ICU医师、护士都能提高抗血小板治疗的意识。外科医师在做出决定前应处分考虑手术的获益和出血的风险，不能仅依靠经验而违背指南进行处理，这也是为什么我们推荐对于高危患者应更积极的进行血小板功能检测，依据临床证据及指南来制定治疗方案。
9.展望
近年来随着国内心脏疾病病种构成的变化，CABG已成为成人心脏外科中最为常见的手术。但我们对围术期药物治疗的重视程度仍然不够，在这方面的研究很少，缺乏国人在血管旁路围术期抗血小板治疗效果的研究资料。
以下几方面应是我们未来的工作方向：
(1)建立覆盖广泛的CABG患者注册登记平台，通过平台加强术后患者抗血小板药物治疗的指导，并收集相关随访信息，观察术后抗血小板治疗的近远期效果；
(2)开展前瞻性的随机对照研究，探索新的抗血小板药物治疗方案；
(3)推广血小板功能检测及药物基因组学检测在临床的应用，提倡抗血小板药物的个体化治疗。(参考文献略)
转自：医脉通
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