在心血管疾病的大家族里，冠心病和高血压可说是如影随形。你是否知道，冠状动脉的另一大类重要病变，冠脉微血管疾病（CMVD）也与高血压有着「剪不断，理还乱」的关系？在日益庞大的高血压患者群体中，合并CMVD的究竟有多少？高血压患者的CMVD如何发生发展，又有何特征？在我们孜孜不倦追求降压达标的过程中，到底怎样的血压能够同时惠及冠脉微血管，使得合并CMVD的患者获益？带着这些问题，丁香医院心内科李昭屏教授进行了专访。
丁香园：很多高血压患者都存在冠状动脉血流储备（CFR）下降，该现象甚至在高血压前期（pre-hypertension）就已经出现。根据您的研究或经验，高血压患者合并CFR下降的比例如何？其中又有多少是由CMVD而非心外膜冠脉狭窄引起？
李昭屏教授：确实，很多高血压患者都存在CFR下降，甚至在高血压前期就已经出现。CFR是指最大充血状态下冠状动脉血流量与基础状态血流量的比值。CFR受心外膜冠状动脉狭窄程度和冠状动脉微循环状况两方面因素的影响，在心外膜冠状动脉没有明显狭窄的情况下，CFR下降就是冠状动脉微循环障碍的标志。我国《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识》建议的CMVD诊断标准是CFR小于2，而正常人的CFR是大于3。直径～μm的前小动脉和直径小于μm的小动脉共同构成了冠脉微循环，冠脉微循环对于调节心肌灌注十分关键。
ErdoganD等的研究纳入40例正常血压高值（～/80～90mmHg）者、60例新发的未治的高血压患者和50例健康对照（BP≦/80mmHg），排除糖代谢异常、系统性疾病及冠心病等其他可以造成微循环障碍的疾病，应用经胸多普勒超声心动图（TTDE）测定冠状动脉左前降支的CFR。结果显示与健康对照组相比，正常血压高值（高血压前期）人群的CFR已经显著下降；如果以CFR2做为诊断CMVD的标准，则CMVD的发生率在高血压患者和高血压前期人群中分别为35%及18%。这项研究中冠心病的排除只是根据临床表现和普通检查，而没有冠脉造影证据，使用的血管扩张剂是双嘧达莫。
我们的研究纳入的高血压患者多数经过治疗，其中65%的患者降压达标，且都经过冠脉造影或冠脉CT证实冠脉狭窄50%。文献报告和我们的研究都证实，小于50%的冠脉狭窄对CFR基本没有影响。我们得到的高血压患者合并CFR下降（小于3）的比例为57.8%，测定CFR时应用的血管扩张剂是三磷酸腺苷（ATP）。有人发现，在静脉注射标准剂量的腺苷充血时的心肌血流量比双嘧达莫的高，这可能是我们的结果与文献资料有所不同的原因。
丁香园：高血压是如何导致CMVD的？在高血压前期、高血压、高血压合并左室肥厚（LVH）的患者中是否有不同的机制参与？
李昭屏教授：高血压导致CMVD的机制是主要是微血管结构和功能的改变，在高血压的不同阶段，CMVD发生的机制有所不同。
高血压前期CMVD的发生机制主要是微血管内皮功能障碍。内皮细胞在冠脉微循环的血流调控中发挥重要作用。在高血压前期，由于血管压力的改变，出现系统性促炎状态，进而出现血管内皮损害、内皮依赖性舒张因子(EDRF)分泌减少、血管内皮分泌NO减少，使得在一系列刺激下本应出现的血管舒张反应变成血管收缩反应，阻力小动脉异常收缩，导致冠脉微循环功能不全。
在高血压尚未合并左心室肥厚的阶段，CMVD的发生机制是在内皮功能障碍的基础上，微血管结构发生了改变，主要是血管结构重塑和血管分布稀疏，其中结构重塑以微血管平滑肌细胞肥大和胶原沉积增加为特征，管壁中层增厚、管腔变窄，壁腔比增大，微小动脉阻力增加，导致CFR下降。高血压时心肌小血管变得稀疏，影响功能，从而导致CRF下降。
高血压合并左心室肥厚时除了上述两种机制，还有血管外机制的参与，也就是血管外挤压。高血压左心室肥厚增加左心室内压以及收缩期心肌内压力，导致血管外压迫增加，血管在舒张期时不能恢复到基础状态，从而影响心内膜下微血管的舒张期冠状动脉血流，使得应激时冠脉血流增长幅度变小，表现为CFR下降。
丁香园：在您的研究中，使用ATP诱导充血，用TTDE测量CFR，但国际上多建议使用腺苷。请问根据您的经验，两者的实际效果有差别吗？
李昭屏教授：在CFR的测定中，常用于诱导充血的药物主要有腺苷、双嘧达莫（潘生丁）。ATP是腺苷前体，在体内最终代谢为腺苷，故也可用于负荷试验，其用量与腺苷相同。有研究比较了ATP与腺苷在冠状动脉压力导丝检测血流储备分数（FFR）中的应用，结果显示二者所测FFR高度相关(r=0．)，提示用ATP替代腺苷作为负荷试验的血管扩张剂是可行的。
我们临床上也曾经使用过腺苷，后来腺苷缺货，故改用ATP，目前多使用ATP。我们没有做过腺苷与ATP的头对头比较，但ATP进入体内后降解为腺苷发挥作用，降解过程中产生的二磷腺苷、单磷腺苷也具有类同的血管活性作用，因此扩张冠状动脉微循环时间更长，适宜外周静脉注射。另外，ATP价格比腺苷低廉，更利于临床应用。甚至有研究报道ATP的副反应发生率（如传导阻滞等）低于腺苷。腺苷的作用时间极短，价格昂贵，并且要求经中、大静脉注射。
丁香园：您的研究利用TTDE测量CFR，其效果与CMR/PET等昂贵的检查相比，一致性如何？是否有局限性？
李昭屏教授：测量CFR的无创方法主要包括TTDE、心脏磁共振成像（CMR）和正电子发射型计算机断层显像（PET）等，我们没有做过具体的比较。但据文献报道，TTDE和CMR、PET等昂贵的检查方法相比，结果具有良好的一致性。
PET和CMR在某些方面具有优势，如PET及CMR均能对心脏整体及局部微血管功能状态进行评价，可直接定量测定冠脉血流；我国专家共识认为PET是微循环功能无创检查的金标准。CMR还具有空间分辨率较高、无离子辐射危险、无信号衰减、可同时检测心肌功能、组织形态、心肌水肿和心肌灌注等，在临床上愈来愈受到重视。CMR和PET共同的缺点是费时、费用昂贵、受检查场所限制，CMR的主要局限性还包括钆造影剂在肾功能不全患者中引起的不良反应，PET则有放射性损伤等。
TTDE与上述检查方法相比，具有经济、简便、易行、重复性好等优点，适合于疾病的连续观察随访和治疗效果的评价。其局限性在于：其一，目前只有冠状动脉左前降支测量有充分可靠的证据，其它血管只有部分可以测得，还缺乏足够的研究证实其可靠性；其二，受检查声窗的影响，不是所有患者都能通过TTDE方法获得CFR。另外，TTDE受检查者技术水平、手法操作、经验问题的限制较多，对检查者要求较高。
丁香园：我们知道CFR评估冠脉功能有一些局限性，受年龄、性别、血流动力学参数（如血压/心率/心脏负荷等）的影响。在心脏PET检测中，甚至要根据静息状态下的冠脉血流对CFR进行校正。您对临床上CFR结果的解读有什么建议？
李昭屏教授：CFR不是一个绝对值，而是取决于几种变量的相对值，包括：静息状态的冠状动脉血流量；单位体积心肌内阻力血管的横截面积(管壁增厚可使CFR降低)；冠状动脉血管外的压力(室壁张力增加可使CFR降低)；以及冠状动脉灌注压（血压下降可使CFR降低)。这些变量又受年龄、性别、耗氧量、药物等多种因素影响。这些影响因素并非独立存在，其内部存在一定的相互因果关系，例如随年龄增大心脏负荷增加，以及动脉硬化引起收缩压升高可导致静息时血流量增加，影响CFR。既往研究表明，CMVD在女性患者中多见，但最近有研究提示CMVD与性别无关。另外，咖啡因等药物可以拮抗腺苷/双嘧哒莫的血管扩张作用。
既往研究发现最大心肌血流量（MBF）在提供预后信息上比CFR更好，这是因为CFR的降低并不一定意味着最大MBF的降低，也可能由升高的静息MBF引起。静息状态冠状动脉血流（CBF）或心肌血流（MBF）取决于心肌耗氧量，临床很难准确测定心肌耗氧量，常用心率-血压乘积（RPP）作为间接指标。年发表于Circulation的一篇研究中，发现RPP与CFR的相关性最强，远超过年龄的影响，并发现RPP与静息MBF线性相关，而与最大充血状态MBF无明显相关。
在这之后越来越多的研究开始使用RPP对静息MBF进行校正，其所得的CFR也称为校正/标准化的CFR。不同文献中使用的校正方法不尽相同，大多研究选择静息MBF除以（心率×收缩压）乘以00来校正。有研究对比了TTDE和PET两种手段测得的CFR，发现两者具有较好的相关性，TTDE测得CFR值较PET偏低；而用RPP校正CFR后，两者间的差异缩小。由此可见，用RPP校正静息MBF可消除个体间不同基础状态对CFR的影响。
目前尚无直接观察心肌微循环的方法，即便是心肌活检也具有较大局限性。CFR作为一个反应冠脉微循环的功能学指标，其意义已被众多研究证实，也是现在临床实践中用来诊断CMVD的常用指标。不能否认的是，这些评估微血管功能的方法也存在一些问题和局限，例如受影响因素较多，难以检测小范围的CMVD，不能区分CMVD具体机制等等。
在临床工作中，还需要医师根据患者的危险因素、症状、各项辅助检查等综合解读CFR，不光注意CFR这个比值，还要看静息时和充血状态时冠脉血流速度的具体值等。目前中国专家共识提出的CMVD的诊断标准（CFR2）也涉及校正的问题。
丁香园：在您年发表的文章中，研究了血压干预对于CFR的影响，文章的结论是：将血压尽可能控制到正常（/80mmHg以下）有利于改善冠脉狭窄小于50%高血压患者的CFR。我们也注意到，有些学者认为高血压的患者已经出现冠脉微血管阻力的增加，适当的舒张压是维持心肌灌注的基础，过低的舒张压反而会使消弱降压的好处，您是如何看待这一问题的？
李昭屏教授：降压治疗可以改善高血压患者的CFR，那么血压控制在什么的水平，才能获得最佳的CFR值？这确实是一个大家都比较