二肽基肽酶4抑制剂在糖尿病肾病患者中的应用和疗效评价
来源
医药专论年第41卷第10期作者
张群子，范瑛，汪年松上海交通医院肾内科摘要
糖尿病(diabetesmellitus)的发病人数持续增加，高达40%的糖尿病患者可出现肾脏损伤，即糖尿病肾病(diabeticnephropathy，DN)。二肽基肽酶(dipeptidylpeptidase，DPP)4抑制剂作为一种新型降糖药物，不仅可有效控制血糖，还能延缓DN的发生、发展。本文通过分析DPP4抑制剂在DN患者中的应用，从控制血糖、改善肾脏损伤和保护心血管几个方面进行阐述，为探讨DPP4抑制剂的作用和延缓DN的发生、发展提供新的思路。关键词
糖尿病；糖尿病肾病；二肽基肽酶4抑制剂；胰高血糖素样肽1_正文_糖尿病(diabetesmellitus，DM)已经成为全球性公共卫生问题，年的全球糖尿病患者数达到4.15亿，预计年患者数将达到6.42亿，其中大部分患者是2型糖尿病(type2diabetesmellitus，T2DM)[1]。糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，发病机制与遗传因素和免疫功能紊乱等因素有关。1型糖尿病(type1diabetesmellitus，T1DM)患者出现胰岛素分泌功能受损；T2DM则表现机体对胰岛素不敏感，存在胰岛素抵抗。高达40%的DM患者可出现肾脏损伤，即糖尿病肾病(diabeticnephropathy，DN)，DN是导致终末期肾脏病(endstagerenaldisease)的首要病因，也是DM患者死亡的主要原因[2]。目前临床主要治疗措施包括控制血糖、调脂、降压及抗肾素-血管紧张素系统等，但均无法有效阻止DN的进展，且缺乏早期、有效的治疗措施是制约有效干预DN的关键因素。二肽基肽酶(dipeptidylpeptidase，DPP)4抑制剂是一种作用机制独特的新型降糖药物，本文主要对其进行介绍，为DM的临床治疗提供另一种选择。1
DPP4抑制剂的作用机制
DPP4又称为CD26，最早于年在大鼠肝脏匀浆和肾组织切片中被发现[3]，随后学者发现T淋巴细胞表面抗原CD26就是一种膜蛋白结合的DPP4[4]。DPP4有两种结构形式：与膜蛋白结合结构以及可溶性结构。DPP4酶通过肽酶活性与细胞外基质成分的结合及相互作用而发挥作用[5]。DPP4酶在肾小球、近端肾小管以及刷状缘上均有表达。动物试验显示，DM模型大鼠肾脏的DPP4酶活性和表达均明显升高，其中肾小管上皮细胞DPP4表达增加尤为显著[6]。Zhang等[7]研究发现，链脲佐菌素诱导的T1DM模型小鼠DPP4酶活性和蛋白表达明显增高。此外，其他研究亦显示，伴微量白蛋白尿的T2DM患者肾脏DPP4酶活性明显增高[8]，进一步提示DPP4酶可能参与DN的发生、发展。自年西他列汀(sitagliptin)作为首个DPP4抑制剂被批准上市以来，DPP4抑制剂(列汀类药物)现已成为被广泛应用的新型降糖药物之一[9]。DPP4抑制剂通过抑制DPP4酶活性，从而延长肠降血糖素激素的作用。DPP4酶的作用底物包括胰高血糖素样肽(glucagonlikepeptide，GLP)-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide，GIP)[10]。DPP4抑制剂主要通过保护GLP-1、GIP不被DPP4酶灭活，直接刺激胰腺β细胞再生，改善糖耐量减退，并增加胰岛素敏感性，促进胰岛素分泌，从而有效控制T2DM患者血糖。但越来越多的研究显示，DPP4抑制剂除控制血糖外，还具有其他的机体保护作用。动物试验显示，DPP4抑制剂可通过减少GLP-1和GLP-2的降解发挥心血管保护作用[11]。Katagiri等[12]研究发现，DPP4抑制剂可通过抗凋亡作用对急性肾损伤(acutekidneyinjury)小鼠起到一定的肾脏保护作用。亦有研究显示，西他列汀和利格列汀(linagliptin)可以改善高血压(hypertension)患者和高血压动物模型的血压水平，其中利格列汀对舒张压的降低效果最佳[13]。DPP4酶的底物并非特定局限于GLP和GIP，基质细胞衍生因子(stromalcell-derivedfactor，SDF)-1α是逐渐被大家所