ESC
BARCELONA年ESC在巴塞罗那盛大开幕，会议的重头戏之一是发布了对于心脏瓣膜疾病（HeartValveDisease，HVD）的治疗指南更新。本文根据心脏瓣膜疾病指南现场发布会情况编译总结而成，内容见下。
一、心脏瓣膜中心和心脏团队
新版指南提出了新的概念，比如心脏团队和心脏瓣膜中心的概念。相较于版改变较多。比如强调了导管介入治疗的地位，更新了无症状瓣膜病患者的手术适应证以及其他治疗方法。
首先，新指南提出，心脏瓣膜疾病患者的手术应该在由心内科和心外科医师共同组成的心脏团队进行。同时，新指南认为，开展手术的心脏瓣膜中心要具备以下条件：
1.包含多个学科团队，要求能够完成瓣膜置换、主动脉根部外科手术、二尖瓣外科手术、三尖瓣外科手术、主动脉瓣修复、经导管的主动脉瓣和二尖瓣植入术。同时要求这个团队进行规范的培训并遵守规范的操作章程。
2.应具备辅助检查手段：3D和负荷超声心动图，围手术期的经食道心超，心脏CT、MR以及PET-CT等。
3.定期与社区、医院、心外科以及心内科介入医师之间交流。并且有相应的配套服务，包括其他心内科医师、心外科手术医师、重症监护及其他方向医学的专家在内。
4.团队具有健全的内部审核程序，对至少一年内的死亡率、并发症、修复成功率以及再次手术率进行统计，并对公众公开。
二、瓣膜病合并房颤抗凝和手术治疗指南更新（括号内为推荐级别）
指南更新部分
1.指南推荐NOACs作为维生素K拮抗剂的替代选项，在合并主动脉狭窄、主动脉瓣反流和二尖瓣反流的房颤患者中应用（Ⅱa，B）。并且也可考虑在三个月后代替VKAs，应用于与手术或经导管主动脉瓣植入术相关房颤患者（Ⅱa，C）。但是，NOACs不推荐应用于中重度主动脉狭窄伴房颤患者（Ⅲ，C），也不应用于机械瓣膜患者的抗凝（Ⅲ，B）。
2.在手术介入治疗方面，手术射频治疗房颤推荐应用于经瓣膜手术治疗的有症状房颤患者（Ⅱa，A），也可在风险最低的情况下应用于经瓣膜手术治疗的无症状房颤患者（Ⅱb，C），同时在患者进行瓣膜手术时也可考虑左房瓣膜赘生物的切除（Ⅱb，B）。
指南增加部分
重度主动脉瓣反流和主动脉根部疾病的手术适应证有所增加：
1.对于有可能应用主动脉瓣修复来代替瓣膜置换术的患者，建议心脏团队进行讨论后决定是否可行。（Ⅰ，C）
2.对于主动脉根部扩张的三尖瓣病变青年患者，新指南推荐进行瓣膜修复。对于主动脉根部疾病伴升主动脉最大直径≥45mm、有TGFBR1或2型变异的患者，可以考虑进行手术。（Ⅱa，C）
三、主动脉瓣狭窄
对于主动脉瓣狭窄（AS）患者的诊断和手术适应证，新的指南给出了详细的定义以及分类。
（一）诊断流程
对于AVA＜1.0cm2、平均跨瓣压差＜40mmHg的重度AS患者，指南列举了增加其诊断为重度AS可能性的条件。临床条件包括无其他解释的典型临床症状以及老年患者（＞70岁），影像学改变包括左心室肥大（考虑高血压病史）以及无其他原因的左心室纵轴缩短，以及平均跨瓣压差为30～40mmHg，AVA≤0.8cm2。
（二）适应证
1.对于有症状AS患者介入治疗的适应证进行了更改。在版指南中，对于低流量、低跨瓣压差、低EF、无收缩期反流的有症状患者，建议考虑介入治疗（Ⅱb，C）。而在新版指南中，此类患者应进行介入治疗，尤其是CT钙化积分证实为重度AS的患者（Ⅱa，C）。
2.对于无症状的AS患者，旧指南中认为显著的BNP升高、运动时平均跨瓣压差增高＞20mmHg以及无高血压情况下的左心室肥大，均为手术治疗的适应证（Ⅱb，C）。而在新版指南中，将关于平均跨瓣压差和左心室肥大的条件剔除，仅认为在多次重复测量中，无其他原因的BNP显著高于正常值（大于三倍年龄和性别矫正后正常范围）为适应证（Ⅱa，C）。此外，新版指南认为，无其他原因的重度肺动脉高压（侵入测量下静息舒张期肺动脉平均压力大于60mmHg）也是无症状AS患者的手术指征。（Ⅱa，C）
（三）循证学依据
目前，主动脉狭窄应优先TAVI还是SAVR，通过大型的注册研究、五个随机对照试验以及一个meta分析，得到如下结论：
1.作为SAVR的一种替代疗法，TAVI的适应证非常广，适用于手术风险中危和高危的患者人群。
2.选择TAVI和SAVR不应仅参考风险评分，建议对患者年龄、合并症、解剖构造以及预后情况等方面进行全面评估。
3.TAVI的数据都是基于75岁以上的患者人群。但三尖瓣反流往往在年轻人中更为常见，这部分人群缺乏相关证据，而且，TAVI术后瓣膜的长期耐久性方面情况不详，年轻患者中更高的PM和瓣周漏率的相关性更高。
4.当TAVI和手术两种治疗策略都可以选择的时候，个体化显得非常重要，每个个体的风险获益比都不同，这往往难以抉择。
5.对于两种治疗策略，落实到不同地域不同人群，结果可能不同。
（四）TAVI和SAVR的选择
在临床特征方面：
1.当STS/EuroSCOREⅡ大于4％的时候，优先选择TAVI。
2.如果患者合并了其他的严重疾病，优先选择TAVI。
3.关于年龄方面，建议小于75岁的人群患者可以优先考虑SAVR，但也要综合评估手术的风险以及预后等问题。
4.关于心脏手术既往史，考虑到更高的手术风险，优先选择TAVI。
5.对于那些在可能影响手术后康复过程的一些情况，比如制动，那么优先考虑TAVI。
6.如果怀疑患者患有心内膜炎，则选择SAVR。
在解剖和技术操作方面：
1.如果患者适合做经股动脉TAVI手术，优先考虑TAVI。反之，如果患者没有合适的TAVI路径，则选择SAVR。
2.如果患者有胸部放疗的后遗症，或者主动脉比较脆弱，或者预期的人工瓣膜尺寸不匹配，或者严重的胸部变形以及脊柱侧凸，优先选择TAVI。
3.当冠状动脉开口至主动脉瓣环的距离较短的时候，选择SAVR更适合。
4.当患者的主动脉瓣的瓣环大小超出了TAVI可以选择的范围、主动脉根部形态不适合TAVI、瓣膜形态不适合TAVI，以及有血栓存在于主动脉和左心室，建议选择SAVR。
5.当患者在患有主动脉狭窄，同时合并其他心脏问题需要行心脏介入时（比如严重的冠心病需要冠状动脉搭桥手术以实现血运重建），则更推荐SAVR。
四、心脏瓣膜反流相关指南推荐
心脏瓣膜介入治疗必须在同时具备心内科以及心外科的心脏中心进行，两者之间需通力协作，是Ⅱ推荐C级证据。
2.无症状的严重原发性二尖瓣反流的指征和以往相比有所变化。对于心室收缩末内径介于40~44mm之间并且LVEF大于60％的无症状患者，如果瓣膜修复后维持时间较久、手术风险低、治疗能在心脏瓣膜中心进行，以及窦性心律时存在严重的左房扩张（体积指数≥60ml/m2），那么就可以考虑SAVR。
3.年版本里Ⅱb推荐C级证据——运动相关的肺动脉高压（≥60mmHg）考虑手术，在指南里被剔除。
4.对于继发性二尖瓣反流的介入干预指征，经历CABG的中等程度的继发性二尖瓣反流需要考虑手术，原本作为Ⅱa推荐C级证据，在今年的指南里被剔除。
5.当没有血运重建的指征时，对于有症状并且手术风险小的患者，如果有重度的继发性二尖瓣反流伴有LVEF＞30％，即使已经接受了最佳治疗方案（包括CRT植入），也推荐SAVR。这一点作为Ⅱb推荐C级证据。
6.当没有血运重建的指征，并且手术风险不低的时候，如果有症状并且瓣膜形态合适，只要是重度的继发性二尖瓣反流伴有LVEF＞30％，即使接受了最佳治疗方案（包括CRT植入），推荐行经皮二尖瓣缘对缘吻合术。
7.对于重度的继发性二尖瓣反流伴有LVEF＜30％，如果有症状且没有血运重建的选择，即使接受了最佳治疗方案（包括CRT植入），心脏团队推荐，在个体化的前提下评估心室辅助装置后，考虑行经皮二尖瓣缘对缘吻合或者瓣膜手术。
五、关于人工瓣膜功能障碍的新的指南推荐
1.I推荐C级证据：存在生物人工瓣膜血栓且暂不考虑再次介入的情况下，抗凝剂比如VKA和/或肝素是推荐的。
2.I推荐C级证据：如果瓣周漏和心内膜炎相关，引起了溶血需要反复的输血，或者引起了严重的症状，再次手术是必要的。
3.Ⅱb推荐C级证据：手术高风险患者中，瓣周漏引起了临床上严重的反流，那么经导管闭合是必要的。
4.Ⅱa推荐C级证据：根据人工瓣膜的类型和尺寸以及再次手术的风险，经过心脏团队的评估后，经导管在主动脉位置进行瓣膜中瓣膜植入是必要的。
5.人工瓣膜置换或者瓣膜修复人群的抗凝治疗的指征也有所变化。年指南里面，在VKA基础上再加小剂量阿司匹林（75~mg/d）的做法对于合并冠心病的人群是Ⅱa推荐C级证据。版指南中降为Ⅱb推荐C级证据。
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冠状动脉支架的
临床试验实例研究
自年WernerForssmann完成第一例人类心导管手术以来，历经近百年发展，心导管技术已成为心血管疾病诊断和治疗的重要手段。而在各类心导管手术过程中所采用的各种植入性医疗器械，也和传统的药物一样，存在有效性及安全性的问题。而植入性医疗器械具有其特殊性，虽然同样需进行各种临床试验和研究以评价其安全性及有效性，但针对植入性医疗器械进行的临床试验所遵循的规范、准则不同，试验设计、流程等方面也与药物临床试验存在差异。为深入地了解医疗器械临床试验，我们来看一则相关的实例介绍。
为评价某公司开发的新型冠状动脉支架治疗冠状动脉支架内再狭窄患者的有效性和安全性，拟开展冠状动脉支架的注册前临床试验。
01
试验目的
以某公司生产的另一某品牌型号冠状动脉支架为对照，评价某公司研发的新型冠状动脉支架用于治疗冠状动脉支架内再狭窄的有效性和安全性。
02
试验方法选择及理由
本次临床试验采用随机、开放、阳性对照的研究方法。对照器械选择的是某某公司生产的某品牌型号冠状动脉支架。因试验器械与对照器械外观上不一致，且患者治疗用器械的识别码等相关信息需粘贴于手术记录单上，难以实施盲法。试验方案采用的主要疗效指标为客观指标，且由第三方统一评价，受人为因素影响较小。故采用开放试验设计。
试验用医疗器械和对照用医疗器械：试验用医疗器械为某某公司开发生产的某某冠状动脉支架，对照用医疗器械为某某公司生产的某品牌某型号冠状动脉支架。
03
研究对象
患有冠状动脉支架内再狭窄需要进行经皮腔内血管成形术的患者。
04
入选标准
1.患者年龄18~80岁。
2.有稳定型心绞痛，或者不稳定型心绞痛，或者有陈旧性心肌梗死或者有证据的无症状局部缺血的患者；冠状动脉原位病变第1次支架置入后再狭窄的患者，即靶病变有且仅有1次支架置入；MehranⅠ、Ⅱ及Ⅲ型支架内再狭窄的患者；参考血管直径2.0~4.0mm，长度＜30mm；术前管腔支架内狭窄≥70%，或者≥50%并伴有相应缺血证据；入选前30天内经心脏多普勒超声测定左心室射血分数＞35%。
3.患者同意接受术后9~12个月的血管造影随访，接受PCI术后1个月、6个月和12个月的临床随访。
4.患者同意参加临床试验，并签署知情同意书。
05
排除标准
1.受试者入选前一周以内发生了急性心肌梗死。
2.受试者存在充血性心力衰竭（纽约心功能分级为Ⅳ级）、心源性休克、血流动力学不稳定或者难治性室性心律失常。
3.受试者因合并其他临床情况预期寿命不足12个月。
4.合并妊娠或试验期间计划妊娠的患者。
5.已进行或计划试验期间行心脏移植术的患者。
6.合并严重瓣膜性心脏病。
7.左主干病变。
8.拟采用双支架的真性分叉病变。
9.TIMI0级血流的完全闭塞病变。
10.伴有严重出血倾向或伴有活动性消化性溃疡，术前3个月以内发生过脑卒中或短暂性脑缺血发作。
11.正在接受透析治疗或者严重肾功能不全（血清肌酐水平＞μmol/L）。
12.术前1个月以内参加过其他任何临床试验。
13.对碘剂过敏或不能耐受的患者。
14.预计介入治疗后不能耐受3个月双重抗血小板治疗（阿司匹林和/或氯吡格雷和/或替格瑞洛）。
15.因其他原因研究者认为不适合入选的患者。
06
临床试验所需的受试者数量
本试验计划纳入受试者共例。
07
试验参数设定
显著性水平α验0.，检验效能1-β=80%，预设非劣效界值取0.22mm，标准差0.51m，试验组与对照组为1∶1平行对照设计，采用PASS软件估算样本量为。结合药品管理部门法规要求，考虑到临床试验过程中约25%的脱落，最终确定实际入组病例例，即每组例。
08
主要终点
术后9个月时，靶病变节段内晚期管腔丢失。
09
次要终点
介入治疗成功率（包括器械成功率、病变成功率及临床成功率）；术后9个月靶病变节段内再狭窄发生率；术后30天、6个月、9个月和12个月时器械相关的心血管临床复合终点，包括心源性死亡、靶血管心肌梗死及临床症状驱动的靶病变血管重建；术后30天、6个月、9个月和12个月时患者相关的心血管临床复合终点，包括全因死亡、所有心肌梗死及再次任何血管重建；血栓事件发生率。
10
安全性指标
实验室检查包括血常规、尿常规、血生化、心肌酶学等；12导联体表心电图；不良事件和严重不良事件。
11
统计分析
将采用SAS9.4统计分析软件进行计算。
以上内容摘自《心血管疾病药物临床试验设计与实施》，孙宁玲、袁洪编著。本书着眼于心血管疾病新药临床试验的科学和伦理原则，形成了从设计原则、操作规程、方案设计到实施操作要点等完整系统。适用于医学和药学本科生、研究生使用，以及供各级临床医师、药师以及临床试验设计和实施的参与专业人员参考。
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