经典的家族性高胆固醇血症（FH）是一种常染色体（共）显性遗传病，其临床特征主要表现为低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高以及早发冠状动脉疾病风险增加。研究发现，杂合子型FH（HeFH）患者由于长期暴露在较高的LDL-C水平中，发生心血管疾病的风险是非FH人群的3.5~16倍[1]。
新型siRNA(小分子干扰核苷酸)类药物Inclisiran具有全新的作用机制，可以显著降低患者的LDL-C水平，为长期暴露在高水平LDL-C的HeFH患者带来新的希望。在今年的欧洲动脉粥样硬化学会年会（EAS）上，FrederickJRaal等[2]报道了一项针对HeFH研究（ORION-9）的事后分析，主要考察了Inclisiran对HeFH的疗效，并达到了显著降低LDL-C和PCSK9水平的主要研究终点。中国医学论坛报特邀医院李勇教授，分享此次大会HeFH研究热点。
重磅结果更新ORION-9：新型siRNA类药物Inclisiran可显著降低HeFH人群的LDL-C水平，且对各基因分型均有效
研究背景
大多数FH患者是由于低密度脂蛋白受体（LDLR）、载脂蛋白B（APOB）和前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）基因突变所致。其中，LDLR基因突变占FH患者的79%[3]。根据HeFH致病基因的突变特点，又可分为杂合子、双重杂合子（DH）和复合杂合子（CH），后两者在表现和遗传方式上均与普通杂合子类似。本次事后分析探讨了Inclisiran相比安慰剂组，在不同HeFH患者中的疗效。
研究方法
ORION-9是一项双盲、随机、安慰剂对照的III期临床研究，共纳入例正在接受最大耐受剂量降脂治疗但LDL-C＞mg/dL的HeFH患者，以1：1的比例接受Inclisiranmg或安慰剂治疗，主要研究终点为第天时LDL-C和PCSK9水平相较于基线期的变化。此外，本次事后分析对具有LDLR突变的患者作了进一步分析，分层因素为伴/不伴APOB、PCSK9、低密度脂蛋白受体衔接蛋白1（LDLRAP1）突变。
研究结果
（1）与其他突变类型相比，LDLR阴性（35.7%)、LDLR致病性(32.9%）和DH患者（31.6%）发生ASCVD占比更高，同样这三者的基线LDL-C水平也较高（图1）；
（2）在不同基因型之间，与基线期相比，Inclisiran显著降低HeFH患者LDL-C水平的百分比和绝对值分别为37.2～56.1%和1.4～2.1mmol/L（图2）；
（3）在LDLR阴性、LDLR致病性和DH患者等较严重的致病基因突变中，LDL-C降低水平和其他基因型相当（图2）；
（4）各个基因型的LDL-C下降程度与PCSK9下降的百分比或绝对值无关。
图1：基线期资料
图2：第天时，各基因型HeFH患者LDL-C变化水平
综上所述，在各种HeFH基因型中，Inclisiran不仅能够显著降低患者的LDL-C水平，而且Inclisiran的治疗获益与致病基因突变类型无关（图3）。
图3：ORION-9研究总结
专家解读siRNA类药物Inclisiran
全新作用机制将惠及更多HeFH患者
相较于非FH患者，HeFH患者冠状动脉疾病（CAD）风险增加约3.5~16.0倍[1]，且以30岁人群的CAD风险升高最为明显[4]，而未识别和治疗的FH患者，其终生冠状动脉疾病（CAD）风险将高出一般人群约20倍[5]。
对于FH患者的治疗，国内外指南首先推荐使用他汀类药物，然而大部分患者很难坚持长期每日服药，使得患者出现血脂控制不佳，达标率低的情况，临床迫切需要一种安全性好且能有效降低LDL-C水平的新疗法得以改变治疗不足的情况。
小干扰RNA药物有着独特的作用机制，巧妙地利用了人体RNA干扰的自然过程，来阻止肝脏产生PCSK9蛋白，从而增强肝脏从血液中清除LDL-C的能力，达到靶向降低LDL-C的作用，并实现持久的LDL-C水平降低和控制。受益于这一特性，Inclisiran在前两次给药后，后续只需每年皮下注射两次，便可获得长期稳定的LDL-C控制，极大地增加了患者的依从性。此外，Inclisiran无需冷藏，室温储存，进一步增加了药物的易用性。
在今年ACC/ESC上我们也看到了Inclisiran也已在多项大规模临床试验，包括在ASCVD以及等危症的患者中进行的ORION-10以及ORION-11中被证实可以有效降低LDL-C达50%以上，且不良事件发生率与安慰剂无异。此次EAS发表的ORION-9亚组分析同样成功验证了Inclisiran可显著降低HeFH患者的LDL-C水平，且无视基因分型，意味着家族性高胆固醇血症的患者接受Inclisiran治疗，将不再局限于特定的基因突变，而是可以广泛获益，将惠及更多HeFH患者。
新型降脂药物的研发进行中，siRNA类药物是其中非常有前景的一类。从目前的多项大型临床试验证据来看，Inclisiran不仅能够有效降低LDL-C水平、安全性也与安慰剂无异，1年2次的治疗方案，或许可以从根本上改变依存性难题，从而帮助患者达到长期的血脂控制，改变治疗结局。
李勇教授
医院心内科副主任、心血管研究室主任、内科学（心血管病学）主任医师
复旦大学医学院内科学教授
复旦大学博士研究生导师
中国国家心血管病专家委员会委员
中国高血压联盟副主席
中华医学会心血管病分会高血压学组委员
中国医师协会高血压专业委员会常务委员
中国医师协会心力衰竭专业委员会常务委员
中国医师协会动脉粥样硬化工作委员会委员
中国医师协会心血管内科医师分会第一、二、三届委员会委员
上海医学会心血管病学会委员，高血压学组组长
Fellow,EuropeanSocietyofCardiology（FESC,欧洲心脏病学会专家成员）
参考文献
[1]LeeSH.Updateonfamilialhypercholesterolemia:diagnosis,cardiovascularrisk,andnoveltherapeutics[J].EndocrinolMetab(Seoul),,32(1):36-40.
[2]FrederickJRaal,etal.InclisiranreducesLDL-cholesterolindependentofgenotypeinsubjectswithheterozygousfamilialhypercholesterolaemia.EAS.
[3]WiegmanA，GiddingSS，WattsGF，etal.Familialhypercholesterolemiainchildrenandadolescents：gainingdecadesoflifebyoptimizingdetectionandtreatment［J］.EurHeartJ，，36（36）：-.
[4]PerakAM,NingH,deFerrantiSD,etal.Long-termriskofatheroscleroticcardiovasculardiseaseinusadultswiththefamilialhypercholesterolemiaphenotype[J].Circulation,,(1):9-19.
[5]AuckleR,SuB,LiH,etal.FamilialhypercholesterolemiainChinesepatientswithprematureST-segment-elevationmyocardialinfarction:prevalence,lipidmanagementand1-yearfollow-up[J].PLoSOne,,12(10):e.
中国医学论坛报编辑｜蔺磐整理
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