近日来自美国克利夫兰医学中心的RishiPuri等人发表于JAMACardiology的ACCELERATE试验的二次分析表明，脂蛋白（a）［Lp（a）］水平的升高对主要不良心血管事件（MACE）的影响受系统炎症水平的调节。（点击文末“阅读原文”，可下载本研究原文PDF）
被终止的ACCELERATE试验带来启迪
既往SATURN研究，虽然其主要目的是分析高强度他汀对冠状动脉斑块的影响，且未发现Lp（a）与冠状动脉斑块的逆转或进展相关，但该研究发现Lp（a）和炎症标志物高敏感性C反应蛋白（hsCRP）同时处于高水平的患者，其MACE事件的风险更高。目前，尽管已知Lp（a）是导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的遗传风险因素，但哪部分ASCVD患者可从Lp（a）降低中获益最大？目前暂且未知。在ASCVD二级预防中，是否炎症会调节与Lp（a）相关的心血管疾病（CVD）风险？尚不清楚。
ACCELERATE试验是一项全球双盲、多中心、大规模随机对照研究，共纳入来自36个国家的12,例高危CVD患者，包括急性冠脉综合征（ACS）、卒中、外周动脉疾病或伴有冠状动脉疾病的2型糖尿病患者，随机分为干预组或对照组，旨在评估胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂Evacetrapib对高危CVD患者MACE事件的影响，且试验期间已对大部分患者的Lp（a）和hsCRP水平进行检测，因在采用最佳的治疗策略下（包括最大可耐受他汀）30个月的研究结果仍为阴性，试验于年终止。因此，本研究通过对ACCELERATE试验进行二次分析，旨在评估炎症水平在调节与Lp（a）相关的CVD风险中发挥的具体作用。ACCELERATE试验主要疗效终点为：因CVD死亡、心肌梗塞（MI）、卒中、冠状动脉血运重建或因不稳定型心绞痛住院的复合事件中任何事件的首次出现。而本分析专注于更严格的终点，即主要评估不同Lp（a）水平患者中的CVD死亡、MI、卒中的发生率。Lp（a）水平升高对MACE的影响受hsCRP水平的调节ACCELERATE共测量了10,例患者的hsCRP和Lp（a）水平，其中男性8,名，白人8,名，同时接受他汀类药物治疗患者10,名，平均年龄64.6岁。
通过对多种变量进行充分调整后发现，在hsCRP水平≥2mg/L而非＜2mg/L的患者中，Lp（a）水平的增加与其死亡率、MI或卒中发生率显著正相关（相互作用P=0.）。（图1）图1.在hsCRP水平≥2mg/L而非＜2mg/L的患者中，Lp（a）水平的增加与其死亡率、MI或卒中发生率显著正相关
且仅在hsCRP水平≥2mg/L患者中，logLp（a）水平每升高一个单位，其CVD死亡、非致命性MI或卒中的风险就会增加13％（相互作用P=0.）。与此同时，结果还显示，在hsCRP水平≥2mg/L而非＜2mg/L的患者中，随着时间的延长，Lp（a）水平更高的五分位数患者其首次因CVD死亡、MI或卒中的发生率明显更高（对数秩P0.）。（图2）图2.长期研究显示，在hsCRP水平≥2mg/L而非＜2mg/L的患者中，Lp（a）水平更高，其MACE事件风险增加
此外，分析还发现，在安慰剂组患者中也发现了相似结果，即Lp（a）水平的增加与其死亡率、MI或卒中发生率显著正相关，但仅限于hsCRP水平≥2mg/L患者。研究结果意义非凡，更深入研究值得期待未参与本研究的来自加拿大麦克马斯特大学的GuillaumeParé医学博士表示，尽管先前多项研究已表明Lp（a）与系统性炎症具有重要的联系，但本项研究清晰的表明，Lp（a）和系统性炎症可通过协同作用对患者的ASCVD风险产生影响。Paré博士特别提到，“这是一个非常吸引眼球的重要发现！但我们需要更多临床研究，比如在炎症水平较高的患者中直接降低Lp（a）水平是否将带来心血管获益？在CVD非高危的患者中，目前的研究结果是否也成立？”同时，他指出，基于临床中存在不少Lp（a）水平偏高且有心脏病家族史，但无其它CVD风险的患者，因此他相信Lp（a）是ASCVD风险的一个重要影响因子，降低Lp（a）水平的药物将可能给炎症水平偏高的患者带来CVD获益。
来自美国克利夫兰医学中心的第一作者RishiPuri博士表示，尽管新的研究发现具有一定煽动性并提出了新的问题和假设，但他同时指出，对于目前的研究结果是否也在低风险CVD患者中成立，有待进一步研究。近年来，Lp（a）正逐步成为有望降低ASCVD风险的重要靶标；然而，目前暂无临床研究表明，通过降低Lp（a）可降低CVD风险。值得一提的是，首个旨在采用反义寡核苷酸降低Lp（a）水平评估其对CVD风险影响、由克利夫兰医学中心主导的大规模随机对照研究HORIZON研究已于年隆重开启，随访4年，期待届时精彩研究结果的公布。、延伸阅读探索
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