流行病学
??心力衰竭(心衰，heartfailure，HF)患者中2型糖尿病(T2DM)患病率为20％，而无心衰者中2型糖尿病患病率为4％～6％。研究显示，心衰合并T2DM患者不良结局风险增加，包括全因和心血管死亡、心衰住院和再住院等。T2DM使射血分数降低心衰（HFrEF）和射血分数保留心衰(HFpEF)患者预后更差。
??与无HF患者相比，心衰患者中，T2DM患病率更高，欧洲和世界其他地区存在明显的区域差异。冰岛和意大利的研究，显示T2DM患病率分别高出4倍和3倍，英国和丹麦，大约25％的心衰患者合并T2DM。北美和欧洲住院HF患者登记数据显示T2DM的患病率约为40－45％，随着时间的推移，北美的患病率略有增加。瑞典心衰登记处（68％医院，32％来自初级保健）数据：冠心病的心衰患者中T2DM的患病率高于无冠心病患者（30％比19％）。东南亚地区心衰患者，尽管年龄较轻、肥胖较少，心衰队列中观察到，T2DM患病率（57％）明显高于高加索患者（24％）。心衰患者T2DM患病率大区域差异的原因需要进一步国际研究，共享研究设计和标准化数据收集，进行深入探讨。
??慢性心衰临床试验，无论HFrEF和HFpEF，T2DM患病率约为30％。急性心衰试验，T2DM的患病率高达40％。
??确诊冠心病患者，合并或无合并T2DM患者比较，前者心衰发生率更高，HbA1c水平每增加1％，心衰住院风险增加36％。
??研究显示，HFrEF合并T2DM比无T2DM患者因心衰F住院风险增加。CHARM研究提示，HFpEF合并T2DM组，心衰住院率高于HFrEF合并T2DM组，HFpEF合并T2DM组，心衰住院率几乎是无T2DM组的2.5倍。I－Preserve研究：HFpEF合并T2DM患者更有可能因心衰住院。
传统降糖药物
??传统降糖药，尽管通过不同机制控制血糖水平，但是，既往临床研究提示降低心血管疾病终点事件或减少心衰风险方面，结果却不尽人意。
??1、噻唑烷二酮类（TZD）
??荟萃分析研究表明，噻唑烷二酮类药物可以预防房颤，改善冠状动脉疾病患者的内皮功能。但是格列酮可能导致水钠潴留、体重增加而导致心衰恶化。RECORD和PROactive研究中，随机到TZD组（分别是罗格列酮组和吡格列酮组）患者发生心衰事件的次数高于安慰剂组。对于伴有心衰的患者，不推荐使用TZD（III，A）。
??2、胰岛素和磺酰脲类（SUs）
??多年来，人们一直质疑胰岛素增加钠和水滞留，可能会增加心衰发生风险。观察研究提示，胰岛素比二甲双胍导致更高死亡率。磺酰脲类药物也存在类似问题，磺酰脲类药物作为胰岛素促分泌剂，与二甲双胍相比，死亡率更高。观察性研究虽然规模很大，由于不是RCT，结论存在偏倚。胰岛素与安慰剂进行的唯一随机对照试验：名存在CV危险因素伴空腹血糖受损、糖耐量受损或T2DM患者(无心衰)]，胰岛素与心衰住院率无关。值得注意的是，尽管应用胰岛素和磺脲数十年，缺乏其他安慰剂对照的随机试验。
??3、α－葡萄糖甘酶抑制剂（AGI）
??胰岛素抵抗和冠心病患者中，阿卡波糖组（与安慰剂组相比）没有显示心衰住院风险增高的信号。
??4、二甲双胍
??大型观察研究揭示了二甲双胍安全有效，对于T2DM，特别是合并心衰患者，是控制血糖的一线药物。与胰岛素和磺脲类药物相比，二甲双胍组死亡率和心衰住院率较低，但是目前尚无二甲双胍治疗心衰合并T2DM患者的RCT。目前认为，无需担心二甲双胍引起代谢性酸中*，因此，推荐用于肾功能中度降低（即eGFR30ml/min）的心衰合并T2DM患者的一线治疗。ESC心衰指南推荐，心衰合并T2DM患者使用二甲双胍（IIa，C）。
新型降糖药物
??随着药物研发进展，DPP－4抑制剂、GLP－1受体激动剂、SGLT2抑制剂应用于临床上血糖管理。
??1、DPP－4（二肽基肽酶－4）抑制剂
??SAVOR－TIMI53研究，沙格列汀与安慰剂对照，沙格列汀显著增加伴有心衰病史、eGFR≤60mL/min或NT－proBNP基线水平升高患者，心衰住院风险(HR1.27，P=0.)。
??EXAMINE研究，急性冠状动脉综合征患者，使用阿格列汀与安慰剂随机对照，阿格列汀组，心衰住院风险无统计学意义上增加。同样，在TECOS研究中，西他列汀无增加心衰发生率。两个正在进行中临床研究，CAROLINA(利拉列汀与格列美脲对2型糖尿病患者的心血管结果研究；NCT)和Carmelina(利拉列汀对2型糖尿病患者的心血管和肾微血管结果研究；NCT)，将进一步澄清DPP－4抑制剂在心衰合并T2DM患者中的作用。
??2、胰高血糖素样肽1（GLP－1）受体激动剂
??GLP－1受体激动剂在大型安慰剂对照研究中显示，T2DM合并心血管疾病或具有心血管高风险的患者，使用GLP－1受体激动剂对心衰住院风险影响为中性。
??LEADER研究入组了名T2DM患者，其中入组条件之一是年龄60岁且存在心血管疾病风险，跟对照组相比，利钠鲁肽组非致死性心梗、非致死性卒中和心衰住院住院发生率均低于安慰剂组，但未达到统计学显著性。LIVE研究中，合并和无T2DM的稳定HFrEF患者，使用利拉鲁肽或安慰剂的患者的左心室射血分数没有显著变化。然而，利拉鲁肽组的心率（p0.）和更严重的心脏不良事件显著增加（p=0.04）。在一项安慰剂对照FIGHT试验中，有或无T2DM（41％）的HFrEF患者，利拉鲁肽与死亡、再住院和NT－proBNP变化的复合主要终点改善无关。T2DM患者预先指定的亚组分析未显示任何显著的组间差异。一项小型的随机、安慰剂对照试验显示，阿必鲁肽对HFrEF患者的左心室功能和6分钟步行距离没有影响。
??3、钠－葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂
??两项评估钠－葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂（恩格列净和卡格列净）心血管安全性的大型随机对照研究显示，两种药物均能显著降低心衰住院率。两项研究主要终点均为三点主要不良心血管事件（即心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性卒中），心衰住院是次要终点。EMPA－REGOUTCOME研究（n=），T2DM合并确定的心血管疾病和eGFR30ml/min/1.73m2的患者，与安慰剂相比，使用恩格列净可显著降低心衰住院率（HR0.65）。研究早期（2－3个月）即观察到的恩格列净的有益作用，并且在一系列预先设定的亚组中观察到，包括有（10％）和无研究者在基线时报告心衰的患者，与安慰剂相比，使用恩格列净的心衰住院率有相似的降低。本研究无超声心动图或利钠肽测量结果，因此无法详细说明对心力衰竭住院治疗的益处。在研究期间因心力衰竭住院的患者死亡率较高，但接受恩格列净治疗的患者死亡率低于安慰剂组（13.5％对24.2％）。CANVAS研究中，T2DM患者（n=），既往诊断心血管疾病或较高的心血管疾病风险，随机分为卡格列净组和安慰剂组者，治疗组心衰住院风险显著降低（HR0.67）。EMPA－REG研究结果也显示，恩格列净降低了全因死亡率和心血管死亡率以及心衰住院率。DECLARE－TIMI58研究证实，达格列净可显著降低总体T2DM患者心血管死亡或心衰住院风险17％，显著降低合并心衰T2DM患者心血管死亡或心衰住院风险21％。
总结
??目前大多数指南推荐二甲双胍作为心衰合并T2DM患者（肾功能轻度降低，例如eGFR30mL/min）的一线降糖药物；磺脲类和胰岛素可作为二线或三线治疗药物。
??我国台湾地区发表的年专家共识建议，糖尿病合并心衰患者的HbA1c目标为＜8.0％；药物选择方面，建议SGLT－2抑制剂和二甲双胍为一线药物；对于稳定性心衰患者，二甲双胍为高优先级；磺脲类、格列奈类药物中间立场；阿卡波糖中间立场，由于其胃肠道副作用不优先考虑；TZD不应该用于症状性心衰患者，出现心衰时应停用；其他较安全的药物不能控制血糖，才应使用胰岛素；DPP－4抑制剂中间立场，不推荐心衰患者使用沙格列汀、阿格列汀和维达列汀；GLP－1受体激动剂中间立场。
??最近大规模临床试验和登记的证据表明，心衰合并T2DM的患者不良结局的风险显著增加，包括住院和心衰再住院的风险更高，全因死亡率和心血管死亡率增加，与心衰病因或表型无关（即：HFrEF和HFpEF）。SGLT－2抑制剂具有独特的肾脏排糖机制，可通过减少近端肾小管对钠的重吸收，减轻水钠潴留，为患者带来心肾获益，显著降低患者的心力衰竭住院风险，未来需要更多大型临床研究进一步验证。
作者：吴泽佳 黎励文
专家简介
黎励文，医学博士，主任医师，硕士生导师，南方医科大学兼职教授，医院、广东省心血管病研究所心内三区行*主任，心衰中心主任，ESCFellow。
中国医师协会心力衰竭专业委员会常委兼女性心衰学组副组长，
中国医师协会心血管内科医师分会转化医学专业委员会委员，
海峡两岸医药卫生交流协会老年医学专业委员会副主委，
广东省医学会心血管病分会心衰学组副组长，
广东省健康管理学会心血管病专业委员会副主委，
广东省中西医结合学会心血管病预防专业委员会副主委。
擅长于冠心病、高血压、高脂血症、心力衰竭等疾病的治疗。
参加了30多项国内外大型药物临床研究工作，主持及参与多项科研课题。发表SCI、中文核心期刊论文40多篇。
黎励文：南方会聚焦心力衰竭论坛（4.11·广州）侧记
黎励文：《年中国心力衰竭诊断及治疗指南》深度对话访谈
未经授权不得转载或转载请注明医学网
长按识别