静注人免疫球蛋白在治疗
自身免疫疾病和炎症所引发皮肤病的应用
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摘要静注人免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG）是由多种蛋白组成，包括IgG、IgM、IgA、IgE抗体及少量的白蛋白，还包括氯化钠、麦芽糖等物质。由于IVIG从健康人血浆中提取，因此含有多种人体所需要的自然抗体，一直以来被用作治疗传染性疾病和免疫缺陷疾病。近些年发现IVIG可以治疗多种临床疾病，包括自身免疫和炎症疾病及其所引起的多种皮肤科相关疾病。本文针对IVIG治疗因自身免疫系统紊乱或炎症引发的皮肤疾病的应用作一综述。
关键词：静注人免疫球蛋白；自身免疫疾病；炎症；皮肤疾病静注人免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，是从健康人血浆中提取，含有多种人体所需要的自然抗体，一直以来被用于治疗传染性疾病和免疫缺陷疾病。近些年发现IVIG能够治疗的临床疾病种类越来越多，包括自身免疫和炎症疾病及其所引起的多种皮肤科相关疾病。IVIG由多种蛋白组成，包括IgG、IgM、IgA、IgE抗体及少量的白蛋白，还包括氯化钠、麦芽糖等物质。目前市场有冻干和液体两种剂型。
IVIG治疗自身免疫疾病的机制比较复杂。研究表明，在自身免疫疾病患者体内产生了过多自身抗体，IVIG作为免疫调节剂，通过与机体内的抗体相互作用，阻止它们与自身抗原反应使其恢复平衡［1］。本文现就近年来IVIG在自身免疫或炎症疾病引发的皮肤病的应用方面作一综述。
1药物不良反应引发的皮肤病
药物尤其是抗癫痫药最常见的不良反应表现为从轻度斑丘疹到超敏反应综合征（hypersensitivitysyndrome，HSS）、Steven-Johnson综合征（Steven-John-sonsyndrome，SJS）和中*性表皮坏死松懈症（toxicepidermalnecrolysis，TEN）等致死性皮肤不良反应。组织病理学研究表明，SJS／TEN患者的角质化细胞大量凋亡坏死导致大片表皮脱落，被认为是特异质的超敏反应，可能与药代动力学异常、潜伏感染病*的激活和免疫反应有关［2］。研究表明，给TEN患者注射IVIG能够显著增加其血清、组织液和表皮中IgG浓度，而在表皮中IgA和IgM并没有变化，这表明IgG能够直接作用在病灶部位［3］。由于SJS和TEN的发病临床影响不同，对糖皮质激素和IVIG治疗的反应不同，因此用IVIG对SJS和TEN的治疗效果并不一致［4］。大量的临床试验表明，用超过2g／kg治疗剂量的IVIG治疗TEN3~4d，会呈现出良好的治疗效果，而低于2g／kg的剂量，则治疗效果不明显［5-8］。相反，低剂量的IVIG（0.4g／kg）连续治疗5d，87.5％SJS患者的病情会有明显的改善［9］。有研究表明，类固醇激素配合IVIG的治疗方式可治疗重症SJS和TEN患者［9］。
2自身免疫性大疱病
天疱疮是一种慢性、复发性的表皮内棘刺松懈自身免疫性大疱皮肤病。患者体内存在针对Ca2+依赖的细胞间黏连分子——钙黏蛋白的抗体。在寻常型天疱疮中，自身抗体直接攻击桥粒芯糖蛋白-3和桥粒芯糖蛋白-1。在落叶性天疱疮中，自身抗体仅攻击桥粒芯糖蛋白-1。自身免疫性大疱病需要长期使用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗，该两类药物不良反应均较大，长期使用会给患者带来其他的疾病，因此使用IVIG治疗大疱性皮肤病是许多学者的选择。研究表明，IVIG通过调控机体独特型网络免疫系统增加天疱疮抗体的分解，从而降低血清中自身抗体的浓度［10］。另一项体内体外试验表明，IVIG可抑制自身抗体与桥粒芯糖蛋白-3的结合，从而降低该蛋白被自身抗体降解［11］。BYSTRYN等［12］和BAUM等［13］分别对6例和12例寻常型天疱疮患者给予IVIG治疗（总量2g／kg，3~5d为1疗程），能够有效、迅速地控制和改善病情。在对落叶性天疱疮患者治疗中，IVIG也有明显的治疗效果，停药后病情较长时间内不再复发，显示出良好的稳定性［11］。
2.1大疱性类天疱疮
大疱性类天疱疮（bullouspem-phigoid，BP）是易发于老年人的大疱性皮肤病。临床上以躯干、四肢出现张力性大疱为特点。目前认为BP是一种自身免疫性疾病。取有活动性皮损患者的末梢血作间接免疫荧光检查，结果显示，血循环中有大量的抗BPAG1或BPAG2的IgG抗体［14］。有临床研究表明，对BP患者注射2g／kg剂量的IVIG，连续治疗3个月，病情可获得明显改善［14-15］。
2.2妊娠性类天疱疮
妊娠性类天疱疮（pemphi-goidgestationis，PG）是发于女性在怀孕期间自身抗体攻击羊膜BP抗原所导致的大疱性皮肤病。研究表明，产前和产后3个月内，每2到3周采用2g／kg剂量的IVIG能够显著抑制PG的发展［16］。
2.3瘢痕性类天疱疮
瘢痕性类天疱疮（cicatri-cialpemphigoid，CP）为自身免疫疾病，由抗结膜基底膜抗体与抗原结合导致的炎症。见于结膜慢性、双侧性、进行性瘢痕形成和皱缩伴角膜混浊，是一种较少见的慢性黏膜组织水疱大疱性疾患。研究表明，给该病患者注射2g／kg的IVIG，注射2到3周后病情被显著抑制［17-18］。
2.4获得性大疱性表皮松懈症
获得性大疱性表皮松（epidermolysisbullosaacquisita，EBA）是一种慢性表皮下大疱性皮肤病，该病的发生与自身免疫因素有关［19］。抗Ⅶ型胶原的免疫反应抗体是抗位于锚原纤维的Ⅶ型胶原蛋白，其可与Ⅶ型胶原的a链结合，导致锚原纤维数量减少。该病治疗较困难，大剂量的皮质类固醇激素和免疫抑制剂硫唑嘌呤、氨苯砜及环磷酰胺对经典的机械性大疱型几乎无效。诸多临床实验证明，采用IVIG治疗能够有效抑制和改善病情［19-20］。
2.5线状
大疱性皮肤病线状IgA大疱性皮肤病（linearIgAdermatosis）又名儿童慢性大疱病，是一种罕见疾病。由于其具有基底膜线状IgA沉积，多不伴发谷胶敏感性肠病，HLA-B8阳性仅为30%，与大疱性类大疱疮和疱疹样皮炎完全不同，是一种发生于儿童和成年人的慢性获得性表皮下水疱病。研究表明，IVIG对该病有较好的改善和治疗作用［21-22］。
3过敏性疾病
3.1皮肌炎
皮肌炎是一种补体依赖性微血管病，为自身免疫性疾病，伴C3激活和膜攻击复合物（me-mbraneattack