早期诊断较为困难，本病发展到相当程度，尤其是有器官明显病变时诊断不难。一般根据临床表现、实验室检查可以确诊。
主动脉粥样硬化可表现为脉压增大，X线检查示有主动脉结突出、增宽或钙化影。
冠状动脉粥样硬化可表现为稳定型或不稳定型心绞痛、心律失常、心肌梗死、心力衰竭或猝死，冠脉造影或冠脉CTA可以确诊。
脑动脉硬化可引起脑部缺血乃至脑萎缩以及由于脑供血不足所致的眩晕或步态不稳，可以行经颅多普勒超声、颈动脉超声等以明确。
下肢动脉粥样硬化可表现为间歇性跛行，下肢发凉、麻木，足背动脉搏动消失，动脉超声及血管造影可明确。
此外，老年患者如发现血脂、血糖增高，可行颈动脉超声、四肢动脉超声，眼底检查，下肢节段性测压计算踝臂指数等，间接了解全身动脉粥样硬化程度。
近年来发展的血管内超声（IVUS）、磁共振成像（MRI）、光学相干层析成像（OCT）可了解粥样硬化斑块的组织结构与稳定性。
动脉粥样硬化的诊断结论需要排除其他原因引起的动脉病变，如多发性大动脉炎、冠状动脉炎、梅毒性主动脉炎、血栓闭塞性脉管炎、结节性动脉周围炎等。