血管清道夫-高密度脂蛋白胆固醇
之升高HDL相关药物的研发进展
高密度脂蛋白(high-densitylipoprotein，HDL)可介导胆固醇的逆转运，将肝外组织中的胆固醇转运到肝脏内进行再循环，并被肝脏分解代谢。HDL的逆转运功能可以减少脂类物质在血管壁的沉积，同时，HDL可以调节内皮NO的合成活化，抗炎，抗氧化，促纤溶等作用，对于血管有着保护功能，因此，很多致力于靶向提升HDL浓度的药物相继问世，有一部分药物已经完成临床试验，还有一部分药物仍在实验阶段。
引用自Dr.EricBergDC
一
吉非罗齐
吉非罗齐属于纤维酸衍生物类药物，研究发现可以降低总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）的水平。赫尔辛基心脏研究是一项对血脂异常男性进行5年的随访研究[1]，研究表明吉非罗齐可使HDL-C升高10%，TG降低43%，致死性和非致死性心肌梗死降低34%[1]。
VA-HIT试验是一项双盲、安慰剂、对照吉非罗齐的二级预防研究，研究对象为低HDL-C男性，随访时间为5年。治疗组HDL-C升高6%，TG降低31%，非致死性心肌梗死、脑卒中或CHD死亡的发生率显著降低24%[2]。但吉非罗齐减少CHD事件是由于HDL-C的增加还是非HDL-C的减少，至今仍未明确。
二
烟酸
烟酸，也称尼克酸和维生素B3，是一种水溶性必需B族维生素，是人体必需的膳食营养元素，烟酸治疗高脂血症的机制尚不清楚，研究者们认为可能与其抑制脂肪细胞cAMP信号通路从而降低脂肪细胞分泌脂质相关。HPS2-THRIVE是一项大型随机试验，评估缓释烟酸对血管事件高风险患者的影响。研究发现HDL-C增加约16%，LDL-C和TG在接受治疗的受试者中下降约20%，但25%的受试者因副作用而停药，包括肝*性和肌病[3]。在美国心脏病学会会议上一份报告中称，治疗组的CHD事件没有明显减少[4]。
三
CETP抑制剂
CETP是一种肝脏合成的血浆糖蛋白，最主要的功能是在三酰甘油交换过程中介导胆固醇从HDL转运至VLDL和LDL中，而CETP抑制剂可阻断这一转移过程，理论上具有抗动脉粥样硬化和降低心血管风险的作用。其中CETP抑制剂升高HDL-C水平的作用最强。
1.年辉瑞开发的首个CETP抑制剂Torcetrapib，ILLUMINATE试验是一项关于Torcetrapib的随机、双盲研究，涉及15,名心血管疾病高风险患者，研究结果表明在接受Torcetrapib治疗12个月时，高密度脂蛋白胆固醇水平比基线增加72.1%，低密度脂蛋白胆固醇水平降低24.9%，但与预期结果相反，其心血管事件与死亡率风险增加，考虑可能与Torcetrapib对肾上腺激素和血压的脱靶效应有关[5]，试验被提前终止。
2.年，由罗氏研发的另一种CETP抑制剂Dalcetrapib。dal-RESULTS研究纳入了名最近患有急性冠脉综合征的患者，随机接受CETP抑制剂Dalcetrapib或安慰剂治疗，主要疗效终点是冠心病、非致死性心肌梗死、缺血性卒中、不稳定型心绞痛或心脏骤停伴复苏的复合体。研究显示Dalcetrapib使HDL-C升高36%，血压略有升高，但由于其对主要心血管结局获益并未优于安慰剂组，试验被提前叫停[6]。
3.礼来研发的CETP抑制剂Evacetrapib，ACCELERATE是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究，研究纳入了12,名至少患有急性冠脉综合征、动脉粥样硬化性脑血管疾病、动脉粥样硬化性外周血管疾病或糖尿病伴冠状动脉疾病至少其中之一者。患者被随机分配接受evacetrapib或安慰剂治疗，在3个月时实验组平均LDL胆固醇水平降低31.1%，而安慰剂组增加6.0%，实验组平均高密度脂蛋白胆固醇水平增加.2%，而安慰剂增加1.6%。Evacetrapib治疗的心血管事件发生率并不低于安慰剂，最终Evacetrapib的研发同样被叫停[7]。
4.由默沙东研发的CETP抑制剂Anacetrapib，其III期随机、双盲、安慰剂对照研究REVEAL，共纳入30,名患有动脉粥样硬化性血管疾病的成年人，在接受强化他汀治疗的基础上，患者被随机分配接受Anacetrapib或安慰剂治疗。主要结局是第一次重大冠状动脉事件，随访约4年，治疗组显示HDL-C增加%，非HDL-C降低17%。治疗组显示，主要终点事件显著减少约10%[8]。
四
重组HDL（rHDL）
1.ETC-ApoA-IMilano也叫ETC-，是第一个rHDL，由重组apoA-IMilano和棕榈酰油酰磷脂酰胆碱构建。ApoA-IMilano（AIM）是apoA-I初级序列点发生的杂合子突变，其携带者尽管HDL胆固醇浓度很低，但受影响的个体不会患上冠心病，这表明apoA-IMilano可能具有抗动脉粥样硬化特性。临床前研究表明，ETC-可增加小鼠的RCT并减少动脉粥样硬化斑块[9]。在一项双盲、随机、安慰剂对照的多中心临床研究，比较了ETC-或安慰剂对血管内超声（IVUS）测量的冠状动脉粥样硬化斑块负荷的影响，结果提示在短期应用ETC-，冠状动脉粥样硬化斑块显著消退[10]，但由于严重的不良反应，其研发被迫停止。
2.MDCO-早先采用HDL模拟物ApoA-IMilano(ETC-)静脉输注后，血管内超声(IVUS)观察到动脉粥样硬化斑块的逆转。改进工艺后的新产品ApoA-IMilano(MDCO-)的耐受性和胆固醇溢出能力明显提高。MILANO-PILOT研究采用随机分组、安慰剂对照设计，在例接受最大耐受剂量他汀治疗的急性冠脉综合征(ACS)患者中，输注MDCO-20mg/kg每周一次。治疗5周前后IVUS测定冠脉粥样硬化病灶的变化显示，与安慰剂相比，MDCO-组LDL-C水平降幅相似，同时，HDL-C和ApoA-I水平显著降低，而主要终点，冠脉粥样硬化病灶体积的变化，两组间相似[13]。
3.D-4F是一种apoA-I模拟肽，apoA-I模拟肽可以促进前-β-HDL的形成，增加胆固醇外排并防止脂蛋白氧化[14]。其与氧化脂质的结合比内源性apoA-I更有效[15]。动物研究结果表明，D-4F肽增加了巨噬细胞的胆固醇外流，减少了动脉粥样硬化病变，防止了LDL氧化，并且可以改善血管炎症[16]。
4.CER-是由重组人apoA-I和鞘磷脂合成的rHDL，已经过了安全性测试。动物研究表明，CER-可以减少小鼠中动脉粥样硬化斑块的大小和脂质含量，并改善炎症状态。此外，将CER-输注到兔子中导致血浆磷脂和apoA-I水平的剂量依赖性增加，证实了该试剂在一定剂量下的稳定性。然而，在CARAT试验中，每周10次输注CER-，结果没有发现同时使用他汀类药物的ACS患者动脉粥样硬化斑块消退[17]。
5.CSL-是由天然apoA-I和磷脂构成的rHDL颗粒。在一项包含20名患者的随机对照试验中，与安慰剂相比，单次输注CSL-可降低动脉粥样硬化斑块中的脂质含量。同时HDL-C水平和CEC升高[18]。然而，在另一项随机对照研究中，ERASE试验显示，CSL-不仅未能减少动脉粥样硬化斑块的体积，并且由于肝酶水平升高导致关于CSL-研究停止[19]。
6.CSL是最新的一种rHDL颗粒，由重组的人血浆衍生的apoA-I和磷脂酰胆碱构成。在动物实验中发现其可以增强兔ABCA1依赖性胆固醇外排，同时还可以增强胆固醇酯化[20]。AEGIS-I研究中，对急性心肌梗死患者每周输注4次CSL耐受性良好，并且未显示对肝肾功能的影响或其他安全性问题，研究结果提示CSL能够增强胆固醇外排的能力，但在减少主要不良心血管事件方面的潜在益处仍需要进一步的研究证实。
尽管在升高HDL的药物研发道路行困难重重，但是我们相信，通过对于HDL的结构、功能以及其胆固醇逆转运能力的不断深入研究，在不远的未来以HDL为靶点的药物及治疗方法的研究一定会取得更大的突破，一起期待未来。
参考文献：
[1].Frick,M.H.,etal.,HelsinkiHeartStudy:primary-preventiontrialwithgemfibrozilinmiddle-agedmenwithdyslipidemia.Safetyoftreatment,changesinriskfactors,andincidenceofcoronaryheartdisease.NEnglJMed,.(20):p.-45.
[2].Rubins,H.B.,etal.,Gemfibrozilforthesecondarypreventionofcoronaryheartdiseaseinmenwithlowlevelsofhigh-densitylipoproteincholesterol.VeteransAffairsHigh-DensityLipoproteinCholesterolInterventionTrialStudyGroup.NEnglJMed,.(6):p.-8.
[3].HPS2-THRIVErandomizedplacebo-controlledtrialinhigh-riskpatientsofERniacin/laropiprant:trialdesign,pre-specifiedmuscleandliverout