药物洗脱支架（DES）的引入和迭代大大提高了经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的疗效和安全性。然而，每年仍有1%~2%的患者出现支架内再狭窄(ISR)。鉴于全球每年将置入数百万个DES，ISR的发生具有重要的公共卫生意义。近日，发表在JACC的综述，全面回顾了ISR的发病率、机制和影像学特征，并提出了当代治疗策略。
药物洗脱支架的发展
在过去40年中，PCI取得了显著进展。裸金属支架（BMS）通过降低血管突然闭合、冠状动脉夹层、血管收缩性重塑等，克服了普通球囊血管成形术的局限。然而，在冠状动脉内置入BMS可能会引起血管损伤，并导致成纤维细胞增殖和新内膜增生（NIH），这是ISR发生的主要基质。
DES是经皮治疗冠状动脉疾病的技术突破。与BMS相比，DES通过将金属支架平台与释放抗增殖药物的聚合物相结合，可抑制NIH并降低ISR，从而提高PCI的疗效。DES技术的2次迭代表现出良好的长期血管通畅性，进一步降低了ISR的发病率。然而，在过去十年中，因ISR而进行的PCI占美国所有PCI的10%左右，与新发病变相比，其与更高的主要不良心血管事件相关。
ISR的发病率和临床表现
BMS-ISR在置入后的第一年内趋于峰值，而DES长期存在ISR风险。在随机对照试验（RCT）中，因BMS、早期DES和新一代DES导致的ISR而进行血运重建（TLR）的1年发生率分别为14.7%、4.9%和2.5%；然而，从第1-5年，缺血再灌注的累积率分别为6.1%、5.9%和4.4%。
ISR患者的心肌灌注减少，可出现缺血症状，通常会表现为急性冠状动脉综合征。一项大型研究发现，在名接受ISR-PCI的患者中，大多数表现为不稳定性心绞痛，约25%表现为急性心肌梗死。
尽管在治疗ISR方面取得了进展，但复发性ISR的发病率仍然很高。在一项研究时间为15年、超过个新发病灶的大型多中心研究中，第一次、第二次和第三次干预后ISR的复发率分别为8.3%、17.1%和22.8%。
ISR的病理机制
ISR的发生有多种机制，包括患者相关或生物因素、手术因素、解剖因素和支架因素。
图1ISR的病理生理学和危险因素
1.患者相关或生物因素
ISR的临床因素包括糖尿病、慢性肾病、老年人、女性和较高的体重指数等。特别是在糖尿病患者中，由于高血糖或高胰岛素血症而发生的代谢改变可加速NIH的形成。ISR的生物学因素包括耐药性和超敏反应。在接触抗增殖药物后，耐药性可以是原发性（遗传易感性个体）或继发性。超敏反应和炎症反应促进NIH的形成。
2.手术因素
优化支架置入过程是降低PCI术后再狭窄和血栓形成的关键。影响ISR风险的手术因素包括支架扩张不足和支架贴壁不良（Stentmalapposition）等。
支架扩张不足和术后最小管腔面积较小及ISR密切相关，尤其是在支架置入后1年内。
支架贴壁不良是指支架壁未与血管壁贴合，并在支架壁和动脉内膜之间留下被血液占据的空间。多项研究表明，与BMS相比，DES更容易发生晚期支架贴壁不良，可能是因为对聚合物或抗增殖药物过敏，导致血管重塑。
支架间隙可以定义为两个支架之间冠状动脉病变的不连续覆盖，两个DES之间的间隙使冠状动脉病变区域不能受到释放药物的抗增殖作用和金属支架的机械支撑，与ISR高风险和靶病变再血运重建（TLR）相关。
3.解剖学因素
决定ISR的解剖学因素包括血管大小、病变特征和局部应力。血管大小是BMS和DES置入后ISR的强效预测因子。小血管支架置入术后可能导致最小管腔面积较小、血管损伤及金属密度较高等。高凝状态降低了抗增殖药物的渗透和分布，血栓溶解延迟易导致支架置入不完全。严重的冠状动脉钙化可能导致支架扩张和支架贴壁不良，与较高的TLR和支架内血栓形成相关。
4.支架因素
影响ISR的支架因素包括支架类型、药物分布、药物类型、支架壁厚度和支架断裂等。BMS和DES新内膜积聚的时间过程有很大差异。对于BMS，置入后6-8个月的晚期管腔丢失[支架置入后即刻最小管腔直径（MLD）减去随访时的MLD]趋于峰值，然后随时间减少。相反，DES置入后5年内，新生内膜的积聚速度较慢，但仍在持续。BMS-ISR与弥漫性或增殖性病变相关性更大，而DES-ISR则与局灶性或边缘相关NIH相关。
ISR的组织病理学
细胞外基质中的平滑肌细胞增殖是ISR的主要病理过程之一。BMS-ISR的特点是组织均匀，平滑肌细胞密度更大，而DES再狭窄的原因往往是低细胞和富含蛋白多糖。
ISR的类型和成像特征
1.血管造影
ISR被定义为管腔狭窄至少50%，或无缺血症状时，在置入支架近端或远端5mm范围内管腔缩小至少70%。冠状动脉造影是判断ISR病变严重程度的标准。不同的ISR形态学与预后和治疗相关。在Mehran等人的原始研究中，I类（局灶性）至IV类ISR（闭塞性）的TLR发生率分别为19%、35%、50%和83%，ISR类型是TLR的独立预测因子。
2.血管内超声
血管内超声（IVUS）有助于了解支架置入后的血管重塑、支架扩张不足以及ISR中NIH的分布。IVUS可以显示支架后面的外部弹性层，提供实际血管大小并优化支架扩张的信息。与局灶性和多灶性ISR相比，在IVUS上弥漫性ISR最小管腔部位的总支架长度更长，支架未膨胀率更高。
3.光学相干层析成像
光学相干断层扫描（OCT）可以更好地描述组织特征及管腔-内膜界面。BMS-ISR在OCT上通常显示均匀的高信号组织带。而DES-ISR在OCT上表现为异质性或层状外观，反映了具有高蛋白多糖或纤维蛋白含量的低细胞新生内膜。
治疗策略
图2新的ISR治疗算法
ISR的机制不同、复发率较高，在治疗方面具有一定的挑战性。在治疗时，应认真评估最初干预的细节，包括病变复杂性、支架类型和置入技术，以确定可能导致ISR的因素，并规划最佳治疗策略。
目前的欧洲指南建议使用DES或药物涂层球囊（DCB）治疗ISR（I类推荐）。最新ACC/AHA冠状动脉血运重建指南指出，再次置入DES是治疗ISR的1A类适应证。
病变准备对于获得最佳的ISR治疗效果至关重要。切割球囊血管成形术（BA）应优先于普通BA，以减少球囊在支架外的滑动。基于多个RCT和荟萃分析，在充分准备和扩大病变后，应第二次使用DES或DCB进行PCI。如果支架扩张不良，可考虑超高压BA、血管内碎石术（IntravascularLithotripsy,IVL）、准分子激光冠脉内斑块消蚀术（excimerlaseratherectomy，ELCA）或冠脉旋磨术（rotationalatherectomy，RA）。在多层ISR（2层）患者中，由于到ISR复发率过高，应考虑冠状动脉旁路移植术（CABG）。然而，如果尝试多层ISR的PCI，应避免额外的DES，DCB和高压切割BA加血管内近距离放射疗法（intravascularbrachytherapy，IVBT）可提高长期通畅性。
1.再次置入DES
再次置入DES是治疗ISR最有效的方法。其中，依维莫司洗脱支架（EES）置入是改善狭窄的最有效治疗，其次是DCB。
据了解，抗增殖药物的耐药性被认为是DES-ISR的潜在机制。然而，在治疗DES-ISR时，没有明确的证据表明应使用不同类型的DES。在ISAR-DESIRE2试验中，西罗莫司洗脱支架和紫杉醇洗脱支架的抗应激疗效相似。
2.药物涂层球囊
多项RCT试验证明，应用DCB治疗ISR安全有效。已有研究表明，相比BMS-ISR，DCB优于普通BA。DCB是继PCI后第二有效的ISR治疗方法。
3.动脉粥样硬化消融疗法
ISR中动脉硬化消融治疗的基本原理是去除阻塞性再狭窄组织，以最大化扩大管腔横截面积。RA和ELCA是ISR中使用最多的两种动脉粥样硬化消融技术。
4.血管内近距离放射治疗
IVBT通过递送局部放射性锶-90/钇-90来抑制成纤维细胞增殖，从而抑制支架内的新生内膜形成。基于SISR和TAXUSV试验的结果，西罗莫司洗脱支架和紫杉醇洗脱支架在治疗BMS-ISR方面优于IVBT。目前，IVBT是治疗DES复发性或2层ISR的较好选择（Ⅱb类推荐）。
5.血管内碎石术
IVL通过提供局部脉动声压波，释放能量，从而去除钙化的冠状动脉斑块。在新生钙化冠状动脉病变中，IVL可诱导钙化斑块断裂和动脉粥样硬化消融。在严重钙化的病变中，使用高压非顺应性BA或切割BA进行一些病变修饰有助于提高IVL的可传导性，避免对IVL球囊的潜在损伤。
6.药物治疗
目前缺乏评估双联抗血小板治疗（DAPT）最佳持续时间的RCT。在PRODIGY试验的二次分析中发现，接受24个月DAPT患者的死亡率、非致命性心肌梗死和脑血管意外发生率低于6个月的DAPT。
根据最新指南，出现心绞痛症状的ISR患者在DES治疗后，应接受至少1年的DAPT。如果患者接受DCB或切割BA治疗，尤其是在出血风险较高的情况下，可以考虑缩短DAPT的持续时间；如果没有高出血风险，接受IVBT的患者应接受延长的DAPT治疗。
7.冠状动脉旁路移植术
与PCI相比，CABG具有较低的TLR风险。在接受PCI的患者中，当心外膜大血管出现复发性ISR时，可考虑CABG。
特殊ISR类型
1.慢性完全闭塞性ISR（CTO-ISR）
与原生冠状动脉的CTO相比，在随访中CTO-ISR有更高的TLR失败风险。在大型研究中，ISR占所有CTO的15%。顺行入路是CTO-ISR最常见的策略，其次是逆行入路和顺行解剖再入技术。随访12个月显示，与新发病变的CTO-PCI相比，CTO-ISR患者接受PCI时，发生主要心脏不良事件的比率更高。
2.大隐静脉移植物的ISR
与新发病变的PCI相比，大隐静脉移植物（SVG）的PCI有较高的不良缺血事件风险。在DIVA试验中，21%接受BMS或DES治疗的患者出现ISR，考虑到治疗SVG内ISR相关不良事件的高风险，在存在足够血运重建靶点的情况下，应首选原生血管治疗。
3.左主干ISR
由于左主干（LM）供应的心肌面积较大，若LM-PCI后需要再次手术，可能出现严重不良预后甚至死亡。虽然LM-ISRPCI的早期结果与新发LM病变的PCI相似，但LM-ISR随时间推移存在较高的TLR风险。可考虑CABG作为LM-ISR的备选手术方案。
结语
即便应用最新的DES，ISR的全球负担仍然是我们面临的严重临床问题。事实上，DES置入后每年仍有1%~2%的患者需要TLR，10%~20%首次发生ISR的患者会出现复发性ISR。ISR的机制是多面的，其治疗具有挑战性。应使用冠状动脉内成像明确ISR的潜在机制和基质，以指导临床治疗。
再次DES置入是单层ISR的最有效治疗方法，可降低再次TLR风险，特别是在ISR风险较高的亚组。对于多层ISR和小血管内再狭窄，DCB是一种较好的治疗选择。
此外，还建议考虑外科手术治疗复发性ISR。
尽管随着DES技术的迭代，ISR风险持续降低，但仍需要进一步研究以丰富ISR的治疗方案。
参考资料：
1.GiustinoG,ColomboA,CamajA,etal.CoronaryIn-StentRestenosis:JACCState-of-the-ArtReview.JAmCollCardiol.80(4):-.
2.MehranR,DangasG,AbizaidAS,etal.Angiographicpatternsofin-stentrestenosis:classificationandimplicationsforlong-termout