脑小血管病（SVD）是老年人群脑卒中、认知功能受损和情绪障碍的重要原因。多数SVD与年龄、高血压相关，少数SVD是单基因遗传病，其中最常见且最著名的就是常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病（CADASIL）。CADASIL由19号染色体短臂上编码NOTCH3受体蛋白的NOTCH3基因突变引起，主要在成人血管平滑肌细胞和外膜细胞中表达。该病的发病率大约在2-5/10万，不同种族间可存在差异。意大利学者Donato将近年CADASIL的临床研究进展做了详细综述。
临床特征
CADASIL主要临床特征包括青年起病的先兆性偏头痛、反复发作的皮层下缺血事件、情绪障碍、影响执行功能为主的认知功能障碍和急性脑病。CADASIL的典型和不典型临床表现可见下表1。
偏头痛
偏头痛常为该病最早的表现，在白种人中发病率为55-75%，而在亚洲人中相对少见。起病年龄可大为不同，但多数在30岁左右。近期一项纳入例CADASIL患者的研究发现，54.5%的患者具有偏头痛病史，而其中84%是先兆性偏头痛（MA）。MA以女性更多见（62.4%），且女性起病相对更早。41%的症状性CADASIL患者以MA起病，有12.1%的患者以MA为唯一临床表现。
皮层下缺血事件
短暂性脑缺血发作（TIA）和脑卒中见于85%的症状性CADASIL患者，与脑小血管病变相关。脑缺血事件的平均起病年龄为45-50岁，但起病年龄因人而异（30-80岁）。脑缺血事件通常表现为典型腔隙综合征（纯运动性卒中、共济失调性轻偏瘫/构音障碍-笨拙手综合征、纯感觉性卒中、感觉运动性卒中），也可以是其他腔隙综合征（脑干或大脑半球）。总的腔隙灶数目，包括症状性和非症状性，与步态不稳、尿失禁、假性球麻痹和认知功能障碍的严重程度相关。有个案报道表现为大动脉栓塞，但与CADASIL本身相关性仍未可知。亦有案例表现为皮层下出血，多与抗凝药使用相关。
脑病
急性脑病见于10%的CADASIL患者，其中多数患者是第一次发病，平均起病年龄为42岁。常被误诊为脑炎，尤其是未被诊断为CADASIL的患者。脑病常由偏头痛演变而来，包括精神混乱、意识水平下降、癫痫发作和皮层症状，可自行缓解。
认知功能障碍首先累及信息处理速度和执行功能，而情景记忆相对保留，常伴有淡漠和抑郁。在疾病后期亦可出现记忆障碍。认知功能障碍一般认为是由皮层下病变引起。近期研究显示CADASIL亦可累及大脑皮层，通过直接机制（皮层微梗死）或继发性退变。
精神症状
20-41%的患者可出现精神症状，以淡漠和抑郁症最常见。部分患者可表现为双相情感障碍和情感失禁（emotionalincontinence）。直接的影响是降低患者的生活质量，增加照护人员负担。其他精神症状相对少见，包括精神分裂、适应障碍、人格障碍、药物成瘾和滥用。CADASIL引起精神症状的机制尚不明确，可能与其他脑血管病类似，与皮层-皮层下环路破坏相关。
表1.CADASIL典型和不典型的临床表现
典型表现
偏头痛，常具有先兆，常在30岁左右作为首发症状起病
反复发作的皮层下缺血事件（tIA/脑卒中），成人起病
情绪障碍，淡漠和抑郁症，其他精神症状
进展性认知功能下降，尤其是执行功能
癫痫发作，小部分患者
不典型表现
病理性*博
难治性癫痫持续状态
精神分裂样器质性精神病
神经病变
肌病
CADASIL昏迷
早年发病
晚年发病
双相障碍
脑炎样表现
急性前庭综合征
脊髓病变
急性精神错乱性偏头痛
散发性偏身麻痹性偏头痛伴正常影像学表现
产后精神障碍
震颤麻痹
反复发作的发作性全面性遗忘
预期寿命、死因和心血管疾病
CADASIL患者预期寿命减少。一项研究显示男性患者死亡平均年龄为64.6岁，而女性患者为70.7岁。残障患者的肺炎是最主要的死亡原因（38%），其次是猝死，占26%。CADASIL患者心律失常、QT间期改变和心梗发病率是否高于正常人群，仍需证实。有趣的是，患者夜间血压是非勺型。夜间血压下降与深部白质病变相关。其机制可能与控制血压变化的中枢和周围神经受损相关。
神经影像学
头颅MRI可见广泛性白质病变，包括双侧对称性T2WI和FLAIR大片高信号、腔隙灶（充满液体的腔隙，和脑脊液信号一致）。DWI可见急性和亚急性脑梗死，弥散张量成像可定量测定慢性白质病变。白质病变常累及颞极、外囊和额上回。研究显示颞极病变对于诊断此病有高度敏感性和特异性（均在90%以上）。在亚洲人群，颞极病变相对少见。外囊病变的诊断敏感性较高（约90%），而特异性不高（约50%）。事实上，近期系统研究显示CADASIL和其他散发性SVD外囊病变出现率类似。胼胝体病变可见于CADASIL（图1），而在散发性SVD中罕见。胼胝体病变也是多发性硬化的表现，因此容易误诊为多发性硬化。在20-30岁或更年长的无症状NOTCH3突变基因携带者中，其头颅MRI亦可发现白质信号异常。脑微出血可见于部分患者（30-70%），随着年龄和危险因素（高血压、脑出血）的增加，微出血数量增加，尤其是亚洲人群。
图1.FLAIR序列示多灶性/连续皮层下白质病变，累及颞极（a，b）、脑桥（a）、外囊、脑室周围和额顶叶区（c）和胼胝体（d）。
MRI表现中与临床症状最相关的是腔隙灶的数量和大小、脑萎缩和DTI评估的白质损害。最初认为CADASIL是皮层下疾病，但近期研究使用高分辨影像（7TMRI）发现存在皮层病变，包括皮层微梗死和早期皮层弥漫性改变，多位于双侧额顶叶。这些病变与皮层萎缩和皮层下病变无关，可能由于静脉血管密度或髓鞘内水肿。另外，皮层下病变可能会导致皮层病变。一项纵向研究显示偶发的腔隙灶与皮层变薄相关，尤其是相邻的脑区。
病理学特征
CADASIL的病理学特征是电镜下血管壁平滑肌细胞周围嗜锇颗粒物质（GOM）沉积。GOM也可见于脑外组织的血管，包括皮肤和肌肉。因此，皮肤活检也是一种重要的诊断方法，其特异性高达近%，敏感度在45-%之间，不同研究之间差异较大，可能与各种因素相关，如疾病不同时期、活检组织的大小和组织内包含的小血管，和局灶病变。GOM需要与平滑肌细胞的其他致密物质或非特异性颗粒物质沉积。该病主要累及脑中小动脉且缺少脑外临床表现的原因尚不明确。GOM沉积的机制亦不明确。先前有研究发现在GOM沉积附近有NOTCH3胞外沉积。近期研究通过使用针对细胞内外NOTCH3的抗体的嵌入后免疫电镜分析，结果显示细胞外NOTCH3沉积是GOM的主要成分。一项研究显示针对NOTCH3单克隆抗体的免疫组化染色是诊断CADASIL的可靠手段。虽然该方法报道具有高度特异性和敏感性，在90-%之间，但其准确性尚未被其他研究团队证实，且未在临床广泛使用。
因此，皮肤活检分析最好同时包括NOTCH3免疫组化分析和电镜检查。对于电镜检查，至少要有4-6条小动脉被检查。在多数CADASIL中心，皮肤活检只针对于疑诊CADASIL但未检测到NOTCH3突变或存在未分类的NOTCH3突变的患者。
CADASIL患者脑组织活检病理学检查报道较少，主要是脑血管病变，血管壁平滑肌细胞增厚变性和GOM沉积。Graggs等报道了11例患者，发现额叶白质中皮层-皮层或皮层下-皮层网络连接受破坏，可能与运动功能和执行功能障碍相关。
遗传学检测NOTCH3基因是CADASIL的致病基因，位于19号染色体短臂（19p13.2-p13.1），是包含33个外显子的长基因。NOTCH3基因编码一个单通道跨膜受体蛋白，包含1个细胞外结构域，34个EGFRs（串联表皮生长因子样重复结构域）和3个LNR重复，1个跨膜区，1个包含锚蛋白重复序列和PEST结构域的细胞内结构域。NOTCH3蛋白表达于血管平滑肌细胞，其退变导致进行性脑血管自主调节功能受损、低灌注和缺血。目前已发现与CADASIL相关NOTCH3基因突变多种，多数是单个碱基的刻板错义突变，导致NOTCH3细胞外结构域中一个EGFRs损失或增加一个半胱氨酸。起初，多数突变位于3号和4号外显子，后来报道很多其他编码细胞外区域的外显子突变。因此，需要筛查所有EGFR编码外显子（2-24号外显子）。
非半胱氨酸变异是否会导致CADASIL仍存争议。已有报道CADASIL相关性NOTCH3基因小片段缺失、复制、剪切位点突变和缺失/插入突变。多数基因突变与一连串半胱氨酸突变相关。在一项研究中，一小段内含子缺失引起3号内含子保留，导致GOM阳性CADASIL；EGFR中额外增加25个氨基酸可能会影响二硫键的形成。另外一些研究报道了不典型的、非半胱氨酸、NOTCH3突变与家族性CADASIL相关。这些突变只有在皮肤活检GOM阳性但编码EGFR外显子筛查阴性的情况下才有意义。然而，另外一项研究称非半胱氨酸突变型患者GOM检测敏感性降低。CADASIL的诊断流程图如下图2。
图2.CADASIL诊断流程图
遗传咨询
所有诊断为CADASIL的患者均需要进行遗传咨询，应该先于家庭成员的预测性基因检测。值得注意的是，如未起病的家庭成员MRI检查发现特征性影像表现，其重要性等同于基因检测。遗传咨询也包括关于产前诊断和胚胎移植前诊断的基因检测。
鉴别诊断
部分患者的鉴别诊断较为困难。相比于多发性硬化，CADASIL患者颞极病灶出现率更高，视神经和脊髓通常不受累，脑脊液寡克隆带阴性。CADASIL和多发性硬化均可出现胼胝体高信号。相比CARASIL，CADASIL一般无神经系统外表现（早发性脊柱侧弯和早发性脱发），起病相对较晚，先兆性偏头痛是典型症状，遗传方式为常染色体显性遗传。鉴别诊断还需包括其他遗传性脑白质病变，如MELAS、Krabbe病、Fabry病、CARASAL、伴球形神经轴索的遗传性弥漫性白质脑病（HDLS）和其他少见单基因遗传SVD。
治疗
CADASIL缺乏有效治疗方法。在缺乏治疗方法的情况下，治疗应该查找可能修饰疾病的方法，以减轻临床症状。只有少数初期的研究报道，在表2和表3中，列举了一些对症治疗方法和改善脑血流的方法。
表2.CADASIL对症治疗方法的研究
症状
治疗
影响
偏头痛
乙酰唑胺
丙戊酸钠
预防性，减少偏头痛发作频率
个案报道
认知功能下降
胆碱酯酶抑制剂
主要终点（18周后血管性痴呆评估）无效，但额叶-皮层下功能稍有改善
脑卒中的一级和二级预防
抗血小板聚集
尚存争议
表3.CADASIL改善脑血流的治疗方法的研究
药物
影响
乙酰唑胺
PWI、TCD、SPECT显示可增加脑灌注
阿托伐他汀
TCD显示对脑灌注无影响
L-精氨酸
TCD显示可改善血管活性
沙丙蝶呤
研究主要终点无显著差异
靶向分子治疗（如干细胞因子和粒细胞集落刺激因子）
研究尚在进行中
参考文献
1.DiDonatoI,BianchiS,DeStefanoN,etal.CerebralAutosomalDominantArteriopathywithSubcorticalInfarctsandLeukoencephalopathy(CADASIL)asamodelofsmallvesseldisease:updateonclinical,diagnostic,andmanagementaspects.BMCMED;15(1):41
乡愁四韵余光中
给我一瓢长江水啊长江水
酒一样的长江水
醉酒的滋味
是乡愁的滋味
给我一瓢长江水啊长江水
给我一张海棠红啊海棠红
血一样的海棠红
沸血的烧痛
是乡愁的烧痛
给我一张海棠红啊海棠红
给我一片雪花白啊雪花白
信一样的雪花白
家信的等待
是乡愁的等待
给我一片雪花白啊雪花白
给我一朵腊梅香啊腊梅香
母亲一样的腊梅香
母亲的芬芳
是乡愁的芬芳
给我一朵腊梅香啊腊梅香
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