CDS丨莊立民糖尿病微血管并发症 [复制链接]

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　　中华医学会糖尿病学分会（CDS）年学术会议的“创新与发展——
　　国际糖尿病联盟（IDF）《糖尿病地图》第七版公布的结果显示，在全球范围内，20~79岁成人中约有8.8%（大致范围7.2%~11.4%）患有糖尿病。其中，75%的糖尿病患者来自中低收入国家，46.5%未被诊断，每年约有万人死于糖尿病。年，全球20~79岁的人中约有4.15亿人患有糖尿病，另有3.18亿人潜藏较高的糖尿病患病风险，预计到年将有6.42亿人罹患糖尿病。

　　在中国，年糖尿病患者数较年增加万，达1.亿，居全球首位。根据目前的发展趋势，预计到年中国糖尿病患者数将达1.亿，而引发中国糖尿病患病率逐年攀升的相关风险因素中最主要的三点为体质指数（BMI）过高、饮食中全谷物食品较少及缺乏体力活动。

糖尿病＋慢性并发症造成双重负担，雪上加霜

　　糖尿病慢性并发症主要为大血管病变（脑血管疾病、冠状动脉疾病、外周血管疾病及足部问题）及微血管病变（糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、外周神经病变及勃起功能障碍等），糖尿病患者面临着双重负担。

　　研究显示，治疗2型糖尿病（T2DM）的终身医疗费用的年龄-性别加权平均值为美元，其中53%用于治疗糖尿病并发症。同时，合并大血管及微血管并发症的糖尿病患者其医疗费用是无并发症者的4倍。IDF于年发布的全球糖尿病治疗费用预测中提到，年全球用于糖尿病治疗及其并发症预防的费用将达亿美元，预计到年，与糖尿病相关的全球医疗费用将达到亿美元；今年IDF发布的年新数据则攀升至8亿美元。糖尿病在中国和其他发展中国家（如印度和毛里求斯）的快速流行，已给这些国家的社会和经济发展带来非常沉重的负担。

　　糖尿病微血管并发症不容忽视，多数1型糖尿病（T1DM）患者于确诊后20年内发生视网膜病变，而T2DM患者可能在糖尿病确诊前7年便已开始出现视网膜病变。在此7年间，T1DM患者微量白蛋白尿的累积发生率约为12%；英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）也观察到，T2DM患者每年的微量白蛋白尿发生率为2%，确诊后10年流行率为25%。此外，美国调查显示，在~年间糖尿病的大血管并发症——急性心肌梗死、卒中和截肢的比例在下降，但微血管并发症如终末期肾病（ESRD）的发生率却无明显下降。同样，台湾的数据也显示，台湾糖尿病患者脑血管病变及心血管（CV）病变患病率呈逐年下降，但肾脏透析及低视力（失明）的患病率却逐年增加，这特别提示医生需要更加
　　糖尿病控制与并发症研究（DCCT）始于年，其结果显示，与常规治疗相比，血糖维持正常能使早期眼病、肾病及神经并发症的发生风险降低76%。此后，DCCT研究组在年研究结束后继续对糖尿病并发症的流行病学特点追综观察，即糖尿病干预及并发症流行病学研究（EDIC）。研究结果显示，强化降糖能显著减少视网膜病变、肾脏病变、神经病变及心血管病，且其9年随访结果同样显示，强化降糖使心血管事件减少42%，非致死性心脏病发作、卒中或心源性死亡之复合终点事件风险降低57%。随访至年，研究者发现其心血管事件和非致死心脏病发作、卒中或心源性死亡之复合终点事件风险分别降低33%和35%，且强化降糖减少视网膜病变、肾脏病变和神经病变方面的获益也是长期的。

　　此外，针对T2DM的UKPDS研究结果同样显示出强化血糖干预可降低微血管并发症。其结果显示，糖化血红蛋白（HbA1c）每下降1%，微血管并发症风险降低37%；同时，强化血糖控制可减少微血管并发症，所有微血管终点下降25%，白内障摘除减少24%，视网膜病变降低21%，微量白蛋白尿下降33%。

　　全球规模最大的T2DM前瞻性、随机、对照临床研究——ADVANCE研究则是纳入例2型糖尿病患者，分为标准降糖组和强化降糖组，旨在评价强化降糖能否改善患者的长期转归。中位随访5年结果显示，强化降糖治疗使主要微血管事件发生率显著降低14%，其中新发或恶化的肾病发生率显著降低21%，大量白蛋白尿显著降低30%，进一步证实了强化降糖治疗可显著降低微血管事件发生风险。

　　另一项研究——Steno-2研究为开放、对照平行试验，将例有微量白蛋白尿（MAU）的T2DM患者随机分为80例由全科医生治疗的常规组和80例由专科医生治疗的强化组。其中，3.8年随访结果显示，强化多因素干预组可减少73%进展至糖尿病肾病的风险，55%进展至糖尿病视网膜病变的风险；此后的21年随访也显示，强化多因素干预可延长患者的生存时间≥7.9年，对白蛋白尿、视网膜病变等微血管病变均有明显改善作用，进一步提示了强化多因素干预可延长T2DM合并微量蛋白尿患者的生存并改善其预后。

　　综上所述，多项大型循证研究均证实，积极有效的血糖控制无论对T1DM患者还是T2DM患者，都可减少糖尿病微血管并发症的发生风险（表1）。

表1.积极有效的血糖控制可有效减少糖尿病微血管并发症的发生风险

　　台湾目前采用的管理标准为多因素途径，包括：①ABC[（HbA1c、血压（BP）、胆固醇/甘油三酯]管理；②戒烟；③每年进行并发症筛查；④特异性并发症的诊断；⑤特异性并发症的治疗。多学科综合治疗T2DM可改善血糖控制效果，提高生活质量，延长患者随访时间，并降低并发症风险和减少医疗费用。此外，广泛开展糖尿病推广中心并配备合格的专科医生和营养师在台湾也是行之有效的措施。

糖尿病并发症新疗法——不只是血糖控制

　　糖尿病新疗法不只是强调血糖控制，而是选择对血管并发症有获益的降糖药物，尤其是新型降糖药。研究显示肠促胰素类药物可能通过多种机制带来良好的肾脏结局，而钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂因具有肾内效应、神经血管效应、代谢效应等机制可能具有潜在的肾脏获益。

　　年后新型降糖药物的心血管结局研究（CVOT）陆续公布，其中包括沙格列汀SAVOR-TIMI研究、阿格列汀EXAMINE研究、西格列汀TECOS研究、利司那肽ELIXA研究等，结果均为中性。利格列汀是目前唯一一个以非肾途径排泄为主的DPP-4抑制剂，临床前研究和临床研究的汇总分析显示利格列汀具有改善肾脏纤维化及降低白蛋白尿等额外获益，针对其在2型糖尿病合并高CV和肾脏风险患者中的CVOT——CARMELINA研究目前也正在进行中。需注意，在所有目前针对DPP-4抑制剂进行的CVOT中，该研究是唯一包含肾脏终点的CVOT，以探索在标准治疗的基础上，利格列汀治疗相较于安慰剂组对心血管和肾脏双重结局的影响，预计年公布结果(表2、图1)。该研究有助于解答重要的临床问题，其结果值得期待。

表2.CARMELINA研究是DPP-4抑制剂研究中唯一包含肾脏终点的CVOT

图1.CARMELINA研究临床意义重大

　　对于新型降糖药CVOT的转折点发生在年，针对SGLT-2抑制剂恩格列净开展的大型心血管结局评估试验EMPA-REGOUTCOME?研究结果的公布更是开启了降糖药物治疗预防心血管疾病的先旅。随后利拉鲁肽LEADER研究、索马鲁肽SUSTAIN-6研究、坎格列净CANVASProgram研究均出现CV方面的阳性结果。而近期推出的EMPA-REGOUTCOME?研究中有关肾脏方面的相关分析显示，与安慰剂相比，恩格列净还可显著降低肾病新发/恶化风险39%（HR=0.61，95%CI：0.53~0.70）。

　　总而言之，未能成功开发有效治疗药物的根本原因在于对潜在发病机制缺乏根本性理解，而遗传研究是剖析疾病机制的有力工具。目前来看，距离此目标实现仍然任重而道远，亟需更多努力。

（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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