通过脂质管理预防动脉粥样硬化性心血管疾病 [复制链接]

前言

年，Framingham研究的研究者发现血清胆固醇是冠心病的"危险因素"之一。此后，大量流行病学研究和随机临床试验证实，低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平升高是动脉粥样硬化性心血管疾病的一个重要促发因素。因此,血清胆固醇水平管理已成为心血管事件预防工作的一个核心目标。

图1.脂质代谢和药物治疗靶点。

胃内脂质包含摄入的游离胆固醇、胆固醇酯、植物甾醇、甘油三酯、磷脂和脂肪酸(见外源性途径)。胃和胰脂肪酶可水解脂质酯。胆汁酸、磷脂和胆固醇是由肝细胞通过特定转运蛋白(ABCGS,ABCG8和ABCB11)分泌到胆管系统内。相反，尼曼-匹克C1样蛋白1(NPC1L1)可促使胆固醇从胆汁转运回肝细胞。依折麦布可阻断胆汁中的NPC1L1，NPC1L1可促使胆固醇进入肠上皮细胞，这一步骤也可被依折麦布阻断。脂肪酸转运蛋白(如CD36)可调节去酯化脂肪酸和单酰甘油的吸收。胆汁酸一旦离开胶束就通过回肠胆汁酸转运蛋白(IBAT)被重吸收，并释放到门脉循环中，重新回到肝脏。胆汁酸整合剂可阻断胆t酸在回肠内的重吸收。胆固醇和甘油三酯通过依赖于微粒体甘油三酯转运蛋白和载脂蛋白B48的合成途径被组装成乳糜微粒。乳糜微粒被分泌到肠道淋巴系统内,然后进入胸导管循环。富含甘油三酯的脂蛋白(如乳糜微粒和极低密度脂蛋白(VLDL)在肌肉和脂肪细胞血管床内通过与载脂蛋白胆固醇1和脂蛋白脂肪酶(LPL)相互作用被脂解(核心甘油三酯和表面磷脂的水解)，从而使脂肪酸内化并在肌肉内被用作能量来源，或者用于合成甘油三酯并在脂肪细胞内储存能量。LPL对乳糜微粒的作用降低了其脂肪酸含量，生成乳微粒残体，同样，VLDL被转化为VLDL残体。胆固醇的肝脏合成(见内源性途径)始于葡萄糖通过依赖于底物乙酰辅酶A(CoA，CoA是在三羧酸循环中生成)的合成途径转化为丙酮酸。B-羟基-B-甲戊二酸单酰辅酶A(HMGCoA)还原酶是这一途径的限速酶，可形成角鲨烯和数种固醇中间体，并最终形成胆固醇。他汀类药物可抑制HMG-CoA还原酶。bempedoicacid是一种前体药物，由非长链酰基辅酶A合成酶1(一种存在于肝细胞内，但不存在于肌细胞内的酶)转化为活性代谢物，该活性代谢物通过抑制ATP柠檬酸裂合酶减少肝细胞内乙酰辅酶A的生成，从而减少肝脏内的胆固醇代谢，通过依赖微粒体甘油三酯转运蛋白发挥作用的合成途径，甘油三酯与胆固酸、胆固醇酯、磷脂、载脂蛋白B-起组装VLDL胆固醇颗粒，然后被分泌到循环内，高密度脂蛋白(HDL)是通过胆固醇和磷脂流出(通过膜转运蛋白ATP结合盒转运蛋白A1[ABCA1])到载脂蛋白A-1(apoA-1)或者较小的HDL内而形成。HDL胆固醇有一项功能被称为巨噬细胞胆固醇逆转运，而胆固醇从动脉壁泡沫细胞流出到HDL胆固醇是这一功能的一个关键而特殊的部分。低密度脂蛋白(LDL)胆固醇颗粒与LDL胆固醇受体结合，并被清除出血浆。肝脏合成并分泌前蛋白转化酶枯草溶菌素-9(PCSK9)，PCSK9与LDL胆固醇受体结合,当被内体和溶酶体内化时，可引起受体的分解代谢。PCSK9抑制剂可阻断这一过程。当含有载脂蛋白B的颗粒(包括数量最多的LDL胆固醇分子，以及乳糜微粒和VLDL残体)进入动脉壁、被氧化、被巨噬细胞内化并形成泡沫细胞时，就会发生动脉粥样硬化。

美国-美国心学会(ACC-AHA)于年发布了最新版胆固醇管理指南(图2)。年,ACCAHA发布了心血管疾病一级预防指南,贯彻了年胆固醇管理指南中关于风险评估和血脂管理的建议。在参考这些新版指南和近期其他治疗进展的基础上,本综述旨在总结当前通过管理血脂水平来预防动脉粥样硬化性心血管疾病的方法。

图2.年ACC-AHA指南的5个要点。

健康生活方式适合作为所有患者心血管风险管理的一部分，包括适当的体力活动和健康饮食。临床医师应和患者共同制定心血管风险管理决策，包括解读患者的动脉粥样硬化性心血管疾病10年风险。药物治疗建议应基于患者的个体风险和临床特征。他汀类药物仍然是一线药物，但对于临床动脉粥样硬化性心血管疾病风险极高的患者或LDL胆固醇水平严重升高的患者，可考虑使用依折麦布和PCSK9抑制剂等非他汀类药物。建议接受他汀类药物治疗的患者还包括年龄40-75岁，并且LDL胆固醇69mg/dL的糖尿病患者，或者动脉粥样硬化性心血管疾病的10年风险27.5%的患者。对于较年轻或较年长的成年患者,还应考虑其他因素。计算患者患动脉粥样硬化性心血管疾病的10年风险之后，可通过考虑风险增强因素和患者冠状动脉钙化评分(如果已测定)的方式使风险评估个体化。应持续监测随着时间推移，患者对治疗产生的反应。

名词解释

Low-densitylipoprotein(LDL)：低密度脂蛋白

Non-high-densitylipoproteincholesterol(non-HDLcholesterol)

：高密度脂蛋白胆固醇

Proproteinconvertasesubtilisin-kexintype9(PCSK9)inhibitor：前白转化酶枯草溶菌素-9抑制剂

3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeA(HMG-CoA)：3-羟[基]-3-甲戊二酸单酰辅酶A

Eicosapentaenoicacid(EPA)：二十碳五烯酸

Verylow-densitylipoprotein(VLDL)：极低密度脂蛋

主体内容

生活方式管理

管理血清胆固醇的基础是推动终身健康生活方式(包括饮食)。即使是遗传特征导致冠心病风险较高的人也可通过改变生活方来降多达50%的风险。保持Eti重和血糖水平、减少单糖和精制碳水化合物摄入量以及增加体力活动均可改善血脂水平,并提供其他健康益处。无论是否建议进行药物治疗，都应采取上述措施。

LDL胆固醇水平和风险

LDL胆固醇水平与动脉粥样硬化性心血管疾病风险之间有直接关系,因此有人提出了一项简单的建议:"LDL胆固醇水平越低越好”。然而，仅测定LDL胆固醇水平并不足以评估心血管风险。大约40%冠心病患者的总胆固醇水平低于mg/dL(5.2mmolL)。相反,许多LDL胆固醇水平中度升高的人从未发生过临床心血管事件。年的ACC-AHA胆固醇管理指南不再设立特定的LDL胆固醇目标，而是侧重于使用高强度他汀类药物治疗心血管疾病绝对风险最高的人群。

因此,绝对风险和LDL胆固醇水平降低幅度都很重要。年的胆固醇指南再次建议了LDL胆固醇水平的具体降低百分比，并且建议了在动脉粥样硬化性心血管疾病高危患者的他汀类药物基础上加用非他汀类药物时，所使用的LDLE固醇阈值(图2)。

共同决策

年和年胆固醇指南的一个重要特点是，建议临床医师在开始使用他汀类药物之前与患者讨论心血管疾病风险。这一共同决策过程应包括回顾患者发生心血管疾病的主要危险因素,以及患者未来10年内的估计风险水平。应鼓励患者采用有益心脏健康的生活方式，并讨论降脂治疗的证据基础。谈话还应讨论患者对预防性用药的顾虑和偏好，以及治疗可能产生的不良效应。

一级预防中的血脂管理

作为指导治疗决策的起点，年和年指南建议使用ACC-AHA风险计算器来估算10年内的动脉粥样硬化性心血管疾病风险(