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作者：廖圆洋，苏立
通讯作者：苏立
提要
在心房颤动及急性冠状动脉综合征患者中，非维生素K拮抗剂口服抗凝剂及其和不同种类抗血小板药物联合使用的治疗方案越来越受欢迎。阿哌沙班作为一种安全、耐受良好且有效的口服非维生素K拮抗剂口服抗凝剂为该类患者提供了新的选择，但其安全性及有效性仍存在争议。本文对阿哌沙班单独使用或与不同种类抗血小板药物联用的方案治疗心房颤动及急性冠状动脉综合征的患者的研究进行了综述。
心房颤动（Atrialfibrillation,AF）已经成为21世纪全球发病率最高的心律失常疾病之一[1],而且AF患者还面临着并发症如脑卒中、心力衰竭等发病率及病死率逐渐增高的严峻问题。另外，AF患者的数量仍在逐年增长，到年预计全球AF患者数目将翻一倍[2]。大约20%至30%的AF患者也合并冠状动脉疾病（coronaryarterydisease,CAD），其中急性冠状动脉综合征（acutecoronarysyndrome,ACS）发病率为6%~21%，抗栓治疗是AF和ACS患者的关键治疗方法，但同样也是一项挑战。口服抗凝剂（oralanticoagulants,OACs)可用于预防AF患者的脑卒中和全身性栓塞，但尚未显示出预防支架内血栓的作用，并且一般不建议用于ACS后的二级预防[3]。双重抗血小板治疗已被证明可以减少复发性缺血事件和支架内血栓的发生，但在减少与AF相关的栓塞性脑卒中方面效果较差[3]。抗血栓药的联合使用，尤其是口服抗凝三联疗法和抗血小板双重疗法，增加了出血的风险[4]。因此，具有可接受的获益-风险特征的口服抗血栓治疗方案需被发掘用于治疗AF合并ACS的患者。目前研究表明，包括非维生素K拮抗剂OACs（non-vitaminKantagonistoralanticoagulants,NOACs）在内的治疗方案似乎比维生素K拮抗剂（vitaminKantagonists,VKA）具有许多优势，包括减少出血的潜力[5]。NOACs包含口服Xa因子抑制剂，如阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班以及直接凝血酶抑制剂达比加群[6]。
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阿哌沙班作用机制、药代动力学及其解*剂
Xa因子是一种在凝血过程中将凝血酶原转化为凝血酶的酶。阿哌沙班则是一种强效、口服有效的可逆、Xa因子直接抑制剂，该药物对人Xa因子具有选择性的高亲和力。与其他Xa因子抑制剂相比，这些特征可能与药理特性改善有关[7]。阿哌沙班口服的绝对生物利用度约为50%，口服后吸收迅速，3~4h达到最大浓度（Cmax）。阿哌沙班不受进餐影响，主要通过肝酶CYP3A4代谢，仅有27%通过肾脏代谢，是众多新型OACs中经肾脏代谢比例最小的药物，因此在肾功能不全患者的抗凝治疗中，阿哌沙班具有血药浓度稳定的优点。因此，该药物对轻度至中度肾功能不全的受试者相对安全[8]。美国食品药品监督管理局批准阿哌沙班可应用于慢性肾脏病（CKD）5期及透析患者的抗凝治疗，是除华法林以外的，唯一一个被批准适用于终末期肾病患者的新型口服抗凝药[9]。年美国食品药品监督管理局批准了阿哌沙班的解*药Andexanetalfa用于医疗，以防止阿哌沙班和其他Xa抑制剂导致患者无法控制的出血。该药物是一种重组修饰的人类激活的X因子，它充当诱饵受体并结合药物分子，释放出一部分游离Xa因子，从而导致有效止血[10]。
2阿哌沙班的临床适应症、禁忌症及服药方案
目前，阿哌沙班已被批准用于预防非瓣膜性AF患者的脑卒中和全身性栓塞，以及深静脉、肺血栓栓塞和外科髋关节置换术后血栓栓塞的预防和治疗。对于AF患者，推荐剂量为5mg2次/d，具有以下至少两个因素的患者的剂量应降低至2.5mg2次/d：年龄≥80岁，体质量≤60kg，血清肌酐浓度≥μmol/L。静脉和肺血栓栓塞预防建议使用阿哌沙班2.5mg2次/d。而10mg2次/d的剂量用于深静脉或肺血栓栓塞治疗，治疗7d后降低剂量至5mg2次/d。在以前使用维生素K拮抗剂的情况下，国际标准化比值（INR）2时可予以阿哌沙班治疗。最常见的不良反应（发生率1%）通常与出血风险增加相关。主要的不良反应是严重出血[根据国际血栓与止血学会（ISTH）标准定义]发生率为1.5%~1.7%[11]。较少见的不良反应（1%）有过敏反应和晕厥、恶心、低血压、肝功能异常或血小板减少症。在欧洲，阿哌沙班禁忌用于活动性病理性出血，严重肾功能不全（肌酐清除率15mL/min），严重肝功能衰竭以及妊娠或哺乳期妇女。但是美国食品药品监督管理局批准阿哌沙班5mg2次/d用于进行血液透析的AF患者。
3阿哌沙班的安全性及疗效
表1总结了与其他治疗方案相比，阿哌沙班在不同类型患者中抗凝治疗的研究特征。
3.1阿哌沙班在非瓣膜性心房颤动患者中抗凝安全性及疗效
在研究阿哌沙班是否减少AF脑卒中和其他血栓栓塞性事件的ARISTOTLE试验[12]发表后，阿哌沙班于年作为在用于治疗AF口服抗凝剂投放市场。ARISTOTLE将例受试者随机分为阿哌沙班组（n=）或华法林组（n=）。主要终点事件被定义为脑卒中、系统性栓塞和大出血，次要疗效终点事件为全因病死率，次要安全性终点事件包括主要和临床相关的非重大出血。该研究表明与华法林组相比，阿哌沙班5mg2次/d的剂量可使脑卒中或全身血栓栓塞风险减少31%，全因病死率降低11%，主要出血事件减少21%。在使用阿哌沙班和华法林治疗的组中，不良事件的数量几乎相等。值得注意的是，与使用华法林的患者相比，接受阿哌沙班治疗的患者的颅内出血发生率明显降低（HR=0.42，0.95CI：0.3~0.58，P0.）。此外，阿哌沙班组的治疗中止率低于华法林（分别为4.4%和4.7%）。
另一项基于ARISTOTLE[13]数据集的研究表明，虽然在随访期内，非重大出血事件发生率比大出血发生率多3倍（12.1%vs.3.8%），但是与华法林相比，阿哌沙班组的发生率明显较少（6.4/vs.9.4/例患者每年）。而且阿哌沙班组所需住院治疗时间更少，其抗凝治疗变更比华法林的发生频率更低。基于ARISTOTLE试验的其他研究表明，与华法林相比，阿哌沙班在冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）[14]或先前有短暂性脑缺血发作（TIA）以及脑卒中的患者中可能是等效的或更好的治疗选择[15]。且阿哌沙班在心脏复律期间也是安全有效的，与华法林相比没有明显差异[16]。另外与连续维生素K拮抗剂治疗相比，AF消融期间不间断的使用阿哌沙班似乎对预防缺血性事件更有效，而不会增加出血风险[17]。这一结果与AXAFA试验结果一致，后者显示例接受AF消融的患者中阿哌沙班与华法林的安全性同等[18]。
AVERROES试验[19]是另一项针对治疗失败或被认为不适合应用维生素K拮抗剂治疗的AF患者进行阿哌沙班对乙酰水杨酸（ASA）治疗对比的大型研究。该研究因阿哌沙班相对阿司匹林的明显优势而提前终止，在阿哌沙班组中，被定义为脑卒中或全身性栓塞的主要结果发生率为每年1.6%，而阿司匹林则为每年3.7%（P0.）。相对于阿哌沙班组，阿司匹林组的受试者中死亡患者数更高（P=0.07）（3.5%/年vs.4.4%/年）。与接受对乙酰水杨酸治疗的患者相比，2年随访期间接受阿哌沙班治疗的患者的住院率（12.6%/年vs.15.9%/年）和停药率（17.9%/年vs.20.5%/年）更低。关于AVERROES试验中药物的安全性，阿哌沙班组有44例（1.4%/年）大出血，阿司匹林组有39例（1.2%/年）大出血。但是，阿哌沙班相关的包括缺血事件和出血的净收益更大。另外，与阿司匹林组相比，阿哌沙班组患者的复合结局终点发生率显著降低（分别为5.3%/年和7.2%/年），也证实了阿哌沙班更安全。并且在高风险患者（卒中或短暂性脑缺血发作前期）患者中，治疗效果的差异尤为明显，其中阿哌沙班组主要结局发生率降低了3倍[12]。
ARISTOPHANES研究是有史以来对NOACs和华法林抗凝治疗进行的最大的汇总回顾性观察分析，Lip等[20]分析了6个配对队列中的近30万AF患者。该研究证实了阿哌沙班在脑卒中和系统性栓塞风险降低方面优于华法林（HR=0.61，95%CI:0.54~0.69）。与华法林相比，阿哌沙班的重大出血事件发生率也较低（HR=0.58，95%CI:0.54~0.62）。此外，与达比加群和利伐沙班相比，阿哌沙班与脑卒中、系统性栓塞和出血事件发生率较低相关。尽管这只是一项回顾性分析，仍需要对各个NOACs进行正面对比，但该假设表明，NOACs之间可能存在一些差异，并且它们可能对治疗过程有所贡献，特别是对于高风险的患者[20]。总之，现实世界的研究还证明了阿哌沙班药物在非瓣膜性AF患者中的全球安全性和有效性[19-20]。
3.2阿哌沙班在急性冠状动脉综合征患者中安全性及疗效
流行病学研究表明ACS接受经皮冠状动脉介入（percutaneouscoronaryintervention,PCI）治疗的患者中有5%~8%合并AF，另外冠心病也是预测AF患者血栓栓塞事件的独立危险因素[21]。鉴于ACS患者具有复发缺血事件高风险的特点，各种研究已经进行了阿哌沙班在ACS患者中的安全性和有效性评估[22]。
首先，Alexander等[23]进行了一项双盲随机对照试验（APPRAISE），通过将例ACS患者分为安慰剂组（n=）及4种不同阿哌沙班剂量组：2.5mg2次/d（n=），10mg/d（n=），10mg2次/d（n=）以及20mg/d（n=）。几乎所有患者均接受阿司匹林治疗，76%的患者接受了氯吡格雷治疗。结果表明与安慰剂相比，阿哌沙班2.5mg2次/d组（HR=1.78；95%CI:0.91~3.48，P=0.09）和10mg/d（HR=2.45，95%CI:1.31~4.61，P=0.）组导致重大或临床相关的非重大出血频率呈剂量依赖性增加。阿哌沙班2.5mg2次/d组（HR=0.73，95%CI:0.44~1.19，P=0.21）和10mg/d组（HR=0.61，95%CI:0.35~1.04，P=0.07）与安慰剂相比，缺血事件的发生率更低。
随后该研究组进行的APPRAISE2研究[24]目的是为了评估在标准抗血小板治疗中添加阿哌沙班5mg2次/d治疗是否会使高缺血风险患者受益。该研究人群为ACS未合并AF的患者，主要疗效终点包括心血管相关死亡、心肌梗死或缺血性脑卒中的综合症状，而主要安全性终点是符合心肌梗死溶栓试验（thrombolysisinmyocardialinfarction,TIMI）标准的大出血。然而，由于与安慰剂组相比阿哌沙班组患者的大出血量发生率显着增加，使得该研究提前终止（1.3%vs.0.5%;HR=2.59，95%CI:1.5~4.46）。此外，在接受阿哌沙班治疗的患者中，颅内和致命性出血事件更多，且阿哌沙班和的安慰剂组相比主要疗效终点事件发生率没有统计学意义（P0.05）[24]。
而后Sherwood等[25]通过对APPRAISE2研究中人群进行亚组分析发现既往发生脑卒中患者与未发生脑卒中患者相比，未经调整的心血管死亡、心肌梗死及缺血性脑卒中发生率更高分别为（4.8%vs.4.0%），（11.2%vs.7.1%）和（3.2%vs.0.9%），表明先前合并脑卒中的ACS患者口服阿哌沙班获益更多。
故目前需要做进一步的研究以复制这些发现，了解其背后的机制，并确定ACS患者中阿哌沙班治疗的安全性。
3.3阿哌沙班在心房颤动合并急性冠状动脉综合征患者中的应用
对于患有AF合并ACS的患者，AUGUSTUS试验[26]采用2×2析因设计，将研究人群随机分配至阿哌沙班或续维生素K拮抗剂以及阿司匹林或安慰剂结合P2Y12抑制剂治疗组中。在该试验中，研究了例患有AF合并ACS和（或）PCI治疗且计划至少6个月P2Y12治疗的患者。试验表明在阿哌沙班组中，缺血性脑卒中的发生率低于接受续维生素K拮抗剂组的患者（HR=0.5，95%CI:0.26~0.97），且阿哌沙班组中临床相关的非重大出血发生率为10.5%，低于续维生素K拮抗剂（14.7%）、阿司匹为（16.1%）及而安慰剂（9.0%）相关非重大出血的发生率。另外，阿哌沙班组中病死率、住院率及缺血事件的发生率与维生素K拮抗剂组相比较亦较低（分别为23.5%vs.26.4%，22.5%vs.26.3%，6.7%vs.7.1%）。
总体而言，AUGUSTUS试验表明在近期有ACS合并AF的患者中使用阿哌沙班联合P2Y12抑制剂与含有维生素K拮抗剂、阿司匹林或两者皆有的方案比较，阿哌沙班组患者出血率降低，住院次数减少，且不会增加缺血性不良事件的发生概率[22]。另外，尽管差异无统计学意义，但与安慰剂组相比，除P2Y12抑制剂外接受阿司匹林治疗的患者支架内血栓形成率（0.5%vs.0.9%）和紧急血运重建率（1.6%vs.2.0%）更低。因此，在高血栓形成风险的AF患者中，仍可能需要阿司匹林治疗。值得注意的是，AUGUSTUS是目前唯一一项在AF合并ACS患者中直接评估阿哌沙班与维生素K拮抗剂相比的三联疗法的随机试验。由于在该方案中缺乏有关其他NOACs与维生素K拮抗剂的数据，因此需要进行进一步的研究。
Lopes等[27]在最近发表的荟萃分析（包括4个随机临床试验和近例患者）中评估了对接受PCI治疗的冠心病合并AF患者4种不同的抗血栓治疗方案，包括维生素K拮抗剂或NOACs联合P2Y12抑制剂或双重抗血小板治疗（DAPT）。这项研究表明，无论采用何种策略，全因病死率和心血管死亡风险均相当。尽管如此，与三联疗法相比，接受NOACs加P2Y12抑制剂的人的出血风险（包括TIMI大，小出血和颅内出血）显着降低。与三联疗法相比，NOACs加P2Y12抑制剂的优势比为0.49（95%CI:0.3~0.82）。此外，在使用的方案之间，脑卒中、心肌梗死、支架血栓形成和住院风险均差异无统计学意义（P）。考虑到AF患者的风险/获益比，与使用阿司匹林和氯吡格雷的方案相比，NOACs在预防脑卒中和再梗死方面似乎更安全，更有效[28]。
4小结及展望
根据上述研究，阿哌沙班是一种安全、耐受良好且有效的口服非维生素K拮抗剂口服抗凝剂。大多数评估药物安全性的研究表明，阿哌沙班使用者与较少的住院和治疗中断相关。阿哌沙班相关的出血通常低于维生素K拮抗剂，且与维生素K拮抗剂相关的事件相比，如果发生则需要更少的血液和凝血因子给药[29]。因此，与维生素K拮抗剂相比，阿哌沙班似乎引起不良反应少，并且耐受性更好。我国年AF管理指南[30]、美国心脏协会（AHA）/美国心脏病学会（ACC）/美国心律学会（HRS）及欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲心胸外科协会（EACTS）的AF管理指南[3,31]均推荐阿哌沙班作为NOAC用于AF脑卒中预防（I，B）。尽管阿哌沙班在AF治疗中具有相当的安全性和有效性，但在非AF-ACS患者中将其与DAPT联合使用则与剂量依赖性出血风险相关，且不一定减少缺血事件，故目前需要做进一步的研究。而对于AF合并ACS患者中，根据在AUGUSTUS试验中研究发现基于阿哌沙班的策略似乎优于基于维生素K拮抗剂的方案，且基于AUGUSTUS试验发布的冠心病合并AF患者抗栓管理中国专家共识[32]，也建议阿哌沙班联合一种P2Y12受体拮抗剂用于AF合并ACS患者抗栓治疗，但目前其临床应用时间仍较短，经验有限，仍需进一步探索。
参考文献（略）
敬请
