奶茶生意还能做吗 http://www.jingjibiao.com/qdfl/7991.html大连医院姜一农审校本文刊选自《ESCCardiovascular中文版》第5期。原文出处：T.Padroetal.,ESCWorkingGrouponCoronaryPathophysiologyandMicrocirculationpositionpaperon‘coronarymicrovasculardysfunctionincardiovasculardisease’.CardiovascularResearch(),–.
尽管心肌缺血通常表现为动脉粥样硬化引起的阻塞性心外膜冠状动脉疾病的一种后果，但相当大一部分患者在无心外膜冠状动脉阻塞的情况下发生缺血事件。实验室和临床证据均强调，冠状动脉微循环异常是冠脉造影显示冠状动脉“正常或接近正常”患者发生心肌缺血的主要原因。冠状动脉微血管障碍与早期动脉粥样硬化（甚至在冠脉造影显示任何心外膜冠状动脉狭窄证据之前）及其他心脏病理变化（如心肌肥厚和心力衰竭）之间密切相关。编写这份文件的主要目的如下：（i）提供目前有关心脏微血管障碍的病理生理学的最新证据；（ii）报告当前关于心血管危险因素与合并微循环功能障碍的疾病之间关联的认识；（iii）证明微循环功能障碍与临床结局之间的关联。强调冠状动脉微循环功能障碍的临床重要性，将开拓对干预新策略的研发领域，鼓励对亚临床疾病的早期发现，并将有助于进行符合精准医学新概念的心血管危险分层。
关键词微血管?冠状动脉微循环?分子与细胞靶点?危险因素?缺血性心脏病
1.前言
从传统意义上讲，心肌梗死（myocardialinfarction，MI）和心肌缺血是一种“大血管”疾病，主要为心外膜冠状动脉发生动脉粥样硬化和阻塞性动脉粥样硬化血栓事件，导致“罪犯部位”的血管完全闭塞。尽管动脉粥样硬化未累及冠状动脉微循环，但微血管血流受损是心肌缺血的一个明确诱因。
冠状动脉微循环是指具有不同解剖和功能、直径μm的血管系统，在心肌灌注的生理调节中起到关键作用。冠状动脉微循环负责调节血流分布，以满足心肌代谢和外周血管阻力调节的需求。在无明显心外膜动脉粥样硬化的健康个体中，可通过冠状小动脉的进行性血管舒张来满足心肌代谢需求的增加，这种方式通常可以使冠状动脉血流量增加5倍。
冠状动脉微血管功能障碍（coronarymicrovasculardysfunction，CMD）是一个医学术语，涵盖多种冠状动脉微循环结构和功能异常的临床状况。CMD导致冠状动脉血流对血管舒张刺激的反应减弱，其特征是冠状动脉血流储备（coronaryflowreserve，CFR）受损（根据不同测定方法，临界值低于2.0~2.5），或冠状动脉微血管阻力指数（indexofcoronarymicrovascularresistance，IMR）异常增高（例如IMR25），和/或乙酰胆碱激发试验显示局灶性或弥漫性血管收缩，同时不伴任何明显的心外膜冠状动脉阻塞（冠脉造影显示管腔狭窄50%），或冠状动脉血流储备分数（fractionalflowreserve，FFR）尚保持正常（数值≥0.80）。
多种心脏和全身性疾病可在无明显心外膜冠状动脉阻塞的情况下，由CMD引起心肌缺血。这些疾病多为左心室肥厚性疾病（肥厚型心肌病、主动脉瓣狭窄和高血压性心脏病）或炎症疾病（心肌炎或血管炎）。在不伴有其他疾病的情况下，导致心肌缺血的病因通常是冠状动脉微循环的功能和/或结构改变。高达50%的慢性冠脉综合征患者和高达20%的急性冠脉综合征（acutecoronarysyndromes，ACS）患者会发生这种情况，且伴有事件发生率增高。
有鉴于此，欧洲心脏病学会（EuropeanSocietyofCardiology，ESC）冠状动脉病理生理学和微循环工作组编写了这份立场声明文件，目的是提供缺血性心脏病相关的微血管功能障碍病理生理学理解方面的最新证据，并提出批判性意见。其中包括基于临床和实验室证据对心血管危险因素与合并CMD疾病关联的详细讨论，以及一种关于非阻塞性缺血性心脏病的CMD与其在ST段抬高型心肌梗死（ST-segmentelevationmyocardialinfarction，STEMI）患者中的临床后果之间关联的重要意见。
2.冠状动脉微循环与缺血性心脏病
CMD是一种多因素疾病，在多种临床心血管疾病中均很常见。习惯上是根据CMD发生的临床背景对其进行分类。此处结合冠状动脉疾病（coronaryarterydisease，CAD）的表型（非阻塞性慢性冠脉综合征、阻塞性慢性冠脉综合征、非阻塞性ACS、阻塞性ACS和无复流）、严重程度对CMD进行讨论，强调从病理生理学到治疗的多个方面，包括诊断、发生率和预后。
2.1慢性冠脉综合征中的CMD
2.1.1非阻塞性慢性冠脉综合征中的CMD
大量有缺血性心脏病症状和体征的患者并没有明显的冠状动脉狭窄（50%）。这种现象被称为“缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病（ischaemiawithnon-obstructivecoronaryarterydisease，INOCA）”，与无症状的参照人群相比，INOCA与发生主要心血管事件的风险增高相关。
发生INOCA的主要危险因素包括血脂异常、肥胖、代谢综合征和糖尿病。代谢失调与INOCA之间的病理生理关联很可能包括CMD（图1）。非阻塞性CAD患者发生CMD的潜在机制尚未完全明确，但很可能与功能及结构改变相关。实验室研究和临床研究一致显示，内皮功能障碍是CMD发病机理中的关键一环。其中在代谢失调的猪模型研究中发现，由于一氧化氮（nitricoxide，NO）生物利用度降低，以及对内皮素-1（endothelin-1，ET-1）、前列腺素H2以及血栓烷A2的血管收缩反应增强，导致内皮依赖性血管舒张作用减弱。
在代谢综合征患者中，交感神经活性增强导致依赖肾上腺素的冠状动脉血管收缩。同样，在高血压前期和代谢综合征患者中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活会增加血管紧张素II介导的冠状动脉循环血管收缩。此外，来源于脂肪细胞的游离脂肪酸和瘦素也会导致肾上腺素能张力增高。实验室研究显示，脂肪细胞和血管周围脂肪组织来源的脂肪因子，如瘦素、抵抗素、IL-6和肿瘤坏死因子，是很强的促炎症反应分子，可以直接或通过增加ET-1生成而加重内皮细胞的氧化应激，损害内皮功能并降低NO的生物利用度。
微血管结构的改变也会促使发生CMD。研究发现，伴有代谢综合征的Ossabaw猪对腺苷的反应减弱，同时伴有微血管密度降低。在类似的模型中，可见充血性血流受损伴冠状动脉阻力血管的肥厚性向心性重构、毛细血管稀疏和孤立的冠状小动脉肌原性张力增高。总之，在有合并疾病的人体和动物模型中，在无心外膜冠状动脉狭窄的情况下，微血管功能障碍、阻力动脉向心性重构和血管密度降低可以减少血流储备，引起局部缺血。
图1非阻塞性和阻塞性冠状动脉疾病中的冠状动脉微血管功能障碍。COX，环氧化酶；EC，内皮细胞；ET-1，内皮素-1；ETA，内皮素受体A；ETB，内皮素受体B；NO，一氧化氮；RAAS，肾素-血管紧张素-醛固酮系统；ROS，活性氧族；VSMC，血管平滑肌细胞。
2.1.2阻塞性慢性冠脉综合征中的CMD
在健康心脏中，冠状动脉微循环是产生血管阻力的主要部位。与之不同的是，在有生理意义的心外膜动脉狭窄的情况下，阻力过大限制了冠状动脉的最大血流量。尽管一部分血流量减少是继发于通过狭窄部位的压力降低，但也有证据表明，对冠状动脉微血管张力和微血管结构的控制异常可能导致CFR降低。实验室研究显示，狭窄后灌注压力的降低会触发远端微血管系统的结构和功能改变，包括冠状动脉阻力动脉的向心性重构、冠状动脉狭窄远端的冠状小动脉和毛细血管稀疏。在接受冠状动脉旁路移植手术患者的功能异常心肌中也可看到毛细血管稀疏，这是血运重建后功能恢复不良的一个预测因子。微血管结构异常在血运重建后长期持续存在的概念，已在对猪的实验室研究中得到验证。这些研究发现，在血运重建后数周，冬眠心肌的静息血流已恢复正常，但对代谢应激（如大剂量输注多巴酚丁胺）的血流反应仍然受损。微血管稀疏发生的速度相当快，在猪的MI实验室模型中发现，左前降支动脉阻塞90分钟后已可以检测到微血管稀疏，通过输注干细胞或干细胞衍生物可部分恢复。这是当前非常活跃的一个研究领域，可能代表着一种用于减轻CMD的新型治疗干预手段。
有趣的是，最近公布的ISCHEMIA试验（比较药物和有创方法健康疗效的国际研究，近期在美国心脏协会-AHA-年学术会议上公布）显示，对于伴有至少中度缺血且主要心外膜血管狭窄≥50%的稳定患者，血运重建的疗效并不优于最佳药物治疗。在这项非常复杂且漫长的试验中，减轻心外膜冠状动脉狭窄并未产生预期的获益，这表明缺血症状不完全依赖于心外膜动脉的这一重要机制。
对犬的实验室研究支持以下观点：狭窄远端的功能性冠状动脉微血管重构可能反映出血管舒张功能受损和血管收缩反应增强。针对这一问题，对伴有慢性狭窄的猪模型研究曾发现，分离的冠状小动脉中过高的ET-1可诱发血管收缩（图1）。令人惊奇的是，对缓激肽的血管舒张反应保留，而对ETB介导的血管舒张消失。对缓激肽的内皮血管舒张功能保留可能反映出，机制从NO转变为舒张因子内皮源性超极化因子（endothelium-derivedhyperpolarizingfactor，EDHF）。实际上，在CAD进展的过程中，可见EDHF对人体冠状动脉微血管张力调节的贡献，同时伴有NO的减少。实验室研究还发现，体外小动脉结构性向心性重构可以在低腔内压力的情况下发生，ET-1可增强这种重构效应，而钙拮抗剂氨氯地平可预防这一效应。
2.2ACS中的CMD
2.2.1非阻塞性ACS中的CMD
从冠脉造影的角度看，冠状动脉正常或接近正常的ACS是指有多种潜在病因的异质性临床现象，且病因不一定明显。在这种情况下，将MINOCA定义为一种非冠状动脉血管阻塞性（主要心外膜血管狭窄小于直径的50%）MI，并将其作为心肌细胞损伤和肌钙蛋白升高的缺血机制。MINOCA的概念已于近期纳入欧洲心脏病学会的STEMI指南（）。与男性相比，MINOCA更常见于女性患者；与STEMI患者相比，MINOCA更常见于表现非STEMI（NSTEMI）的患者。
非阻塞性ACS的病理生理学可能涉及心外膜或微血管病因（如CMD），以及心脏非缺血性病因（如心肌炎或Takotsubo综合征）（图2）。MINOCA的定义中最初纳入了包含Takotsubo心肌病在内的心肌疾病。然而，根据最近发布的第四版心肌梗死通用定义，MINOCA的诊断，如MI的诊断，特指导致心肌细胞损伤的缺血机制，而将非缺血性病因（如心肌炎）排除在外。在MINOCA患者中，冠状动脉微血管痉挛占到16%病例的病因。非阻塞性ACS患者表现出明显的冠状动脉功能障碍；12个月的随访发现，微血管收缩反应增强（可能主要涉及冠状动脉微循环）与舒张功能减弱似乎持续存在。
图2微血管功能障碍作为急性冠脉综合征的潜在病理生理学机制。
2.2.2阻塞性ACS中的CMD
通常假定心外膜事件发生于微血管功能障碍之前，并且是导致微血管功能障碍的原因。但在ACS机制的新概念中，除将易损斑块作为心肌损伤和梗死面积的诱因外，也将原发性微循环功能障碍纳入其中（图2）。目前认为，短暂性或永久性微血管功能障碍会限制冠状动脉血流量，并导致剪切力改变，影响内皮功能，并增加在心外膜水平形成血栓的风险。
CMD发挥主要作用的观点面临重大挑战，其中一大挑战是缺乏关于ACS之前微血管功能的数据。因此，要了解ACS之前、ACS过程中和ACS之后微循环受损的机制，还有很多工作要做。
2.2.3CMD与冠状动脉无复流
急性心肌梗死（acutemyocardialinfarction，AMI）后及时行再灌注治疗是减少梗死面积、改善心室功能和临床预后的关键因素。遗憾的是，即使没有残留的心外膜血管狭窄，由于无复流现象，血运重建并不总是能重新建立有效的微循环灌注，这种情况更常见于女性患者。动物模型的研究结果提示，经皮冠状动脉介入治疗（percutaneouscoronaryintervention，PCI）后再灌注不够理想与微血管阻塞（microvascularobstruction，MVO）所致的微血管病变有关，而MVO又继发于内皮损伤和/或远端血栓形成。此外，实验室研究已明确，MVO是左心室不良重构的独立预测因子。并且，近期对7项随机试验独立数据的汇总分析支持，STEMI患者行直接PCI后出现MVO及MVO的程度，与1年内发生主要不良心血管事件有较强相关性。
研究认为，缺血再灌注和/或相关合并症（代谢功能障碍、高血压、衰老和血脂异常）引起的冠状动脉微血管内皮损伤，在无复流现象中扮演关键角色。同时也提出了其他可能的作用机制，包括炎症通路的激活、肌细胞水肿、血小板活化或白细胞浸润。血流中断及随后的急性恢复导致内皮功能障碍，继而引起不同血管舒缩途径之间的平衡改变，总结见图3。随着缺血再灌注损伤的严重程度增加，甚至发生更广泛的微血管损伤，同时伴有血管通透性增加、毛细血管壁变薄和活细胞之间的细胞连接减少，导致心肌水肿，甚至心肌细胞内出血。尽管无充分证据，但无复流会引起继发性心肌细胞损伤，影响梗死愈合反应，如导致梗死部位变薄，加重梗死后重构。近期在猪的缺血/再灌注模型中进行的关于P2Y12抑制剂的研究显示，治疗动物的无复流显著减少。要减轻MVO并改善临床预后，需要进行更多新的临床前和临床研究。
图3与无复流现象相关的微血管功能障碍的病理生理学机制。
2.3急性MI再灌注中的CMD
此外，有临床证据显示，在AMI成功血运重建之后，CMD可能是心绞痛持续或复发的一个原因。这是尚未解决的重要临床问题，在1年随访中，有1/5到1/3的心肌血运重建患者出现心绞痛复发。AMI再灌注中的CMD与不良重构、心室功能低下和预后较差有关。然而，至今仍缺乏如何缓解这些患者的CMD并改善缺血症状和体征的方法，部分原因是对基础病理生理机制的理解不足。成功行PCI和置入支架之后，有多种潜在原因可促使CMD发生，包括内皮功能障碍、氧化应激加重、NO释放减少，以及可能对微血管功能有不利影响的狭窄远端的低剪切力等情况。此外，PCI之前已存在的隐匿性CMD，也可能是成功PCI后发生心绞痛症状和/或心肌缺血的原因。累及冠状动脉微循环的缺血/再灌注损伤征象，轻者可以是压迫冠状动脉微循环的可逆性间质性水肿，重者可表现为伴有心肌内出血的毛细血管阻塞。间质铁沉积可诱发炎症反应，导致微血管损伤。AMI再灌注中导致微血管损伤的一些机制与导致心肌细胞损伤的机制并无不同。目前需要阐明这两种病理状态之间的时间和因果关联。
3.增加CMD危险的因素
CMD的危险因素与心外膜大血管动脉疾病的危险因素相同，包括糖尿病、肥胖、高血压、高脂血症、吸烟和年龄，这些因素各自独立又彼此协同作用，促进CMD的发生（图4）。因此，发现越来越多的传统心血管危险因素与心肌灌注储备指数降低及导致CFR受损的微血管舒张异常相关。
图4微血管对危险因素的反应。NO，一氧化氮；ROS，活性氧族。
3.1糖尿病和肥胖
糖尿病是微血管功能障碍的一种强烈诱因，而肌肉和脂肪组织中的微血管功能障碍也会促进2型糖尿病的发病，故二者之间是双向关系。在2型糖尿病的发病机制中，CMD早于高血糖，故高血糖以外的其他因素也会促使2型糖尿病患者发生CMD。糖尿病中的CMD以NO活性降低、活性氧族（reactiveoxygenspecies，ROS）生成增加、内皮素合成增加、内皮屏障功能降低、炎症激活和氧化应激增强为特征，这是缺血性心肌损伤的基本病理机制，由血管内皮细胞中自由基（尤其是ROS）过度生成与解*之间的不平衡造成，导致细胞内和细胞外成分的氧化修饰，从而直接影响细胞的功能和存活。糖尿病是一种累及多个器官的内分泌疾病，已在包括心脏、视网膜、肾脏和皮肤在内的多种器官中检测到与糖尿病相关的CMD。在对猪的实验中发现，糖尿病会降低心肌血流量和毛细血管密度（稀疏）。
超重和肥胖在2型糖尿病患者中很常见，即使尚未出现心脏缺血或心功能不全的体征和症状，这些患者也具有CMD的特征。在肥胖（尤其是腹型肥胖）患者中，血管周围和心外膜的脂肪组织积聚于冠状动脉血管和心脏周围，并诱发炎症反应。
3.2高血压
高血压可通过微循环的功能和结构改变而加重CMD。临床研究证据显示，高血压的微血管标志性病变是阻力动脉的向心性重构和微血管稀疏，这些都是微血管阻力的决定因素，继而导致心肌血流减少。
长期高血压、肥胖和糖尿病会使肾功能逐渐降低，也是慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）的强危险因素，且伴有与CMD相关的心血管并发症（包括心肌肥厚、心力衰竭和心肌缺血）风险增高。有证据显示，多数CKD患者在进展至终末期肾病之前已死于心血管并发症。
对Zucker大鼠的研究再次强调了糖尿病和高血压之间的分子关联，研究显示了血糖升高如何激活Rho激酶，Rho激酶进而抑制血管紧张素1型（angiotensin1type，AT1）受体内化，并促进受体再循环，从而导致AT1受体利用度增强和血管紧张素II诱发的持续动脉收缩。
3.3血脂异常
血脂异常是微血管功能障碍的一个主要危险因素。有明确证据显示，高胆固醇血症患者从动脉粥样硬化的早期阶段开始就存在CFR降低，CFR可发生于任何冠脉造影显示冠状动脉狭窄的证据之前。血浆总胆固醇及LDL-C水平与FFR及IMR之间呈负相关，此相关性独立于冠状动脉粥样硬化的严重程度或病变血管的数量。研究已证实，通过损害急性STEMI患者的微血管功能，高胆固醇血症导致梗死面积增加和MI后不良心脏重构。
与高胆固醇血症有关联的CMD，主要与小动脉内皮依赖性血管舒张功能受损密切相关，部分原因是ROS的生成增加。有趣的是，Hein等使用分离的猪冠状小动脉的实验模型研究显示，大动脉血管中的Ox-LDL依赖性改变也反应在微血管水平。Ox-LDL对小动脉的内皮依赖性舒张功能的有害效应，主要由NO合酶（NOsynthase，eNOS）的表达减少、功能下降以及NO生物利用度降低特异性介导，而Ox-LDL不影响环氧化酶和细胞色素P-单加氧酶等成分介导的小动脉舒张，也不影响内皮超极化介导的血管舒张。
此外，血脂异常诱发CMD的致病机制还包括炎症、先天性和适应性免疫细胞应答，以及血栓前状态。
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