低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是一种已被证实可导致
（ASCVD）的致病因素。目前临床上可用的显著降低LDL-C水平的药物包括他汀、
和PCSK9抑制剂。越来越多的患者会达到极低LDL-C水平（30mg/dL）。心血管事件减少与LDL-C水平降低呈线性关系，但较低LDL-C水平与显著的临床不良反应（如新发
本文对降脂药物试验进行了回顾，并总结了达到极低LDL-C水平的益处和潜在不良反应。鉴于极低LDL-C水平的心血管获益与短期安全性风险，在特定的高危人群中达到极低LDL-C水平可能有利。
LDL-C与冠状动脉疾病（CAD）风险呈对数线性相关。研究显示，降低LDL-C与显著减少主要不良心血管事件（包括心血管死亡、
鉴于最近的数据显示，LDL-C水平低的患者预后良好，且未证实存在副作用，欧洲和美国胆固醇管理指南已在高危患者中采用了更积极的降脂方法。ESC心血管疾病（CVD）预防指南建议，对于基线水平为70~mg/dL的高危患者，LDL-C目标为70mg/dL或至少降低50%。ESC/EAS胆固醇指南建议，对于高危患者，降低LDL-C水平至55mg/dL来进行一级和二级预防（I类）；对于在2年内发生第二次心血管事件的患者，降低LDL-C水平至40mg/dL（IIb类）。
与极低LDL-C水平相关的遗传疾病包括PCSK9功能缺失突变、无β脂蛋白血症、家族性低β脂蛋白血症、家族性混合低脂血症、
极低LDL-C水平患者的亚组分析
HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）、NPC1L1抑制剂（依折麦布）和PCSK9抑制剂（依洛尤单抗、阿利西尤单抗）是显著降低LDL-C水平和心血管事件发生率的降脂药物。
在使用降脂药物（高强度他汀、他汀/依折麦布联合、他汀/PCSK9联合、PCSK9抑制剂单药治疗）的多项试验（如JUPITER、PROVE-ITTIMI-22、JUPITER、IMPROVE-IT、FOURIER、ODYSSEY试验）中，10%~25%治疗组患者达到极低LDL-C水平（表1）。其中，PCSK9抑制剂联合他汀±依折麦布可最大程度地降低LDL-C水平。在FOURIER试验中，依洛尤单抗治疗4周时的中位LDL-C水平为19.4mg/dL（0.5mmol/L），在接下来的周有略微升高的趋势。
表1各种降脂药物的相关临床试验
实现极低LDL-C水平的益处
较低的LDL-C水平可能具有动脉粥样硬化保护作用，可降低心血管事件的发生率。有研究显示，LDL-C水平与动脉粥样硬化体积进展百分比之间存在线性关系，范围从mg/dL到低至20mg/dL。
针对达到极低LDL-C水平患者的亚组研究表明，与LDL-C30mg/dL的患者相比，极低LDL-C水平患者的心血管死亡、MI、
心血管临床获益可能与LDL-C水平呈对数线性关系，随着LDL-C的降低而单调增加，甚至对开始使用降脂药物且基线LDL-C70mg/dL的患者也有益处，无论是否通过他汀类药物、依折麦布和PCSK9抑制剂的任意组合实现。FOURIER试验并未显示心血管获益的平台期，即使LDL-C水平低至10mg/dL。
在对符合3年随访条件的患者进行的ODYSSEYOUTCOMES试验的预设分析中，阿利西尤单抗降低了全因死亡（风险比
0.78；95%CI0.65~0.94；P=0.01）。该试验的事后分析表明，阿利西尤单抗组的全因死亡率随LDL-C水平的降低而下降，直至30mg/dL（模型的调整P值=0.线性趋势）。对于LDL-C低于30mg/dL，全因死亡率是否会继续下降尚不清楚。
实现极低LDL-C水平的安全性和耐受性
1.神经系统
鉴于胆固醇是脑细胞的主要膜成分，强效降低LDL-C水平对神经认知功能的影响是人们较为担心的问题。
O
EBBINGHAUS试验是FOURIER试验的一项亚组研究，评估了依洛尤单抗对神经认知功能的影响，中位时间为19个月时，依洛尤单抗+他汀组与单纯他汀组患者的认知功能无差异。根据分层标准，达到极低LDL-C水平的亚组之间认知功能也无差异（包括LDL-C25mg/dL的患者）。然而，考虑到EBBINGHAUS研究的局限性，如随访时间短（中位随访时间为19个月）、纳入的患者相对年轻（平均年龄63岁）以及排除已知痴呆或轻度
此外，其他PCSK9抑制剂的研究数据并未显示LDL-C降低与神经认知障碍之间存在任何显著相关性。值得注意的是，大脑胆固醇调节主要依赖于大脑中局部内源胆固醇合成，而非循环血浆胆固醇。因此，降低外周LDL-C的降脂药物不太可能对脑胆固醇水平产生显著影响。
几项研究报告了较低的LDL-C与出血性卒中发病率或相关死亡率之间可能存在相关性。然而，多项荟萃分析未发现出血性卒中与他汀类药物使用或降低LDL-C之间存在任何关联。
2.内分泌系统
他汀类药物的使用与新发糖尿病的发生率适度增加有关。一项纳入名参与者的他汀类药物随机对照试验（RCT）的荟萃分析显示，总体而言患者的心血管获益大于新发糖尿病风险的增加。迄今为止，尚无研究显示PCSK9抑制剂增加空腹
目前也不清楚极低LDL-C水平的患者是否会增加新发糖尿病的发病率。在对5项他汀试验数据的汇总分析中，与中等剂量治疗相比，他汀类药物强化治疗与更高新发糖尿病风险相关。JUPITER试验的一项亚组研究显示，LDL-C水平大幅降低（70%）的患者新发糖尿病的风险未增加，因此，新发糖尿病风险与LDL-C水平降低的程度无关。
3.胃肠道系统
JUPITER试验的一项亚组研究中，LDL-C30mg/dL的患者肝胆疾病（所有原因）发病率显著升高，这是由于未指明的胆道疾病和
4.视觉系统
HOPE-3试验中，每天服用瑞舒伐他汀10mg的患者比安慰剂组的
5.癌症
纳入多项他汀类药物治疗试验的CTT荟萃分析未发现他汀类药物治疗与任何部位特异性癌症或总体癌症发病率之间存在任何相关性（相对风险[RR]1.00，95%CI0.96~1.04），目前暂无LDL-C达到很低水平的亚组研究或长期安全随访的亚组研究表明与更高的癌症发病率有任何相关性。
6.死亡
很少有受混杂因素影响的观察性和前瞻性队列研究评估较低的LDL-C水平与总体死亡率之间的潜在相关性。较低LDL-C和总胆固醇水平在老年人、中国人、芬兰人和意大利人中与较高的死亡率线性平行。与较高LDL-C水平的对照患者相比，因急性
结语
目前的证据显示，极低LDL-C与主要副作用之间缺乏显著相关性。多数研究显示，极低LDL-C与糖尿病、出血性卒中、
目前一些用于治疗
Inclisiran是一种siRNAPCSK9抑制剂，每6个月皮下注射一次可使LDL-C降低50%。低LDL-C水平持续18个月，16%接受Inclisiran治疗的患者LDL-C25mg/dL。ORION-4是一项正在进行的多中心、双盲RCT，招募名患者，旨在评估Inclisiran对降低心血管事件的影响。
Bmpdoicacid是一种口服降脂药，在最大耐受他汀治疗基础上，可进一步显著降低LDL-C水平，未观察到肌肉相关不良反应，但伴有相关的
抗ANGPTL3抗体Evinacumab和针对ANGPTL3-mRNA的反义寡核苷酸目前正在进行治疗
考虑到有效和安全的降脂药物的可用性，以及更新的指南中更积极的一级和二级预防建议，越来越多的患者可能达到极低LDL-C水平（30mg/dL）。目前相关证据支持心血管临床获益随着LDL-C水平的降低而增加。然而，在RCT中，关于LDL-C15mg/dL的长期安全性数据有限，令人担忧。到目前为止，尚不清楚降低LDL-C水平至30mg/dL以下是否会增加潜在的并发症和/或费用。此外，在对高危患者使用额外降脂药物将LDL-C进一步降低至极低水平（30mg/dL）之前，需要评估成本-效益、相对心血管益处和伴随的共病（如高甘油三酯血症）。考虑到极低LDL-C水平对心血管的潜在益处和短期安全性，在特定的高危亚群患者中达到如此低的水平可能有利。需要进一步的研究来比较非LDL-C降低干预与积极LDL-C降低的净临床效益，以及比较达到极低LDL-C水平与当前推荐目标的有效性和安全性。
文献索引：AnglosD.Karagiannis,AnuragMhta,DvindrS.Dhindsa,tal.HowLowIsSaf?ThFrontirofVryLow(30mg/dL)LDLCholstrol.EurHartJ.;42(22):-.
